巨噬细胞在支气管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠中的作用

2019-03-17何文曼孟爱宏郝赫莉

国际呼吸杂志 2019年18期

何文曼孟爱宏郝赫莉

河北医科大学第二医院呼吸与危重症医学三科,石家庄050000

2014年慢性阻塞性肺疾病全球防治倡议和支气管哮喘全球防治倡议科学委员会首次同时提出“支气管哮喘(哮喘)-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征”这一概念用于描述具有哮喘和COPD这两种疾病特征的患者[1-2]。2017年二者联合推荐以哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠(asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap,ACO)描述这类人群。ACO 目前多被认为是COPD的一种临床表型[3]。目前ACO 无标准的定义和诊断,一些研究团队对ACO 的诊断分别提出了自己的观点。因采用不同的标准来诊断ACO,流行病学研究中ACO 的患病率范围广泛,介于15%～55%之间;同时被诊断为哮喘和COPD的患者发病率在15%～20%之间[4]。ACO 患者肺功能降低更快,生活质量更差,频繁加重更常见,病死率更高,医疗花费更大。

巨噬细胞源自骨髓中的前体细胞-单核细胞[5]。它是机体免疫的第一道防线,是提供宿主防御的先天免疫细胞,对维持器官的稳态和完整性具有重要作用,在慢性气道炎症(如哮喘、COPD等)发展中是不可或缺的。巨噬细胞在ACO 形成机制中关系重大,本文就巨噬细胞在ACO 中的作用作一综述。

1 ACO

1.1ACO 的气道炎症特点 ACO 是哮喘和COPD临床特点的重叠。哮喘表现为CD4+T 细胞介导的以嗜酸粒细增多为主的炎症反应,对激素治疗反应较敏感[6];而COPD为CD8+T 细胞介导的以中性粒细胞增多为主的炎症反应。目前发现部分COPD患者对应用激素治疗反应良好,而其气道炎症变成以嗜酸粒细胞为主。同时,在一些对激素反应不敏感和长期吸烟的哮喘患者中发现有中性粒细胞参与,猜测吸烟可能会造成中性粒细胞的大量释放及患者对激素的抵抗。此外巨噬细胞是气道内主要的防御细胞,在慢性气道炎症(如哮喘、COPD)中均有重要作用。因此,推测嗜酸粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞共同参与了ACO气道炎症的形成。

1.2嗜酸粒细胞在哮喘中的作用哮喘表现为过敏性或非过敏性因素引起上皮细胞损伤,炎症和免疫细胞的浸润、活化,及支气管平滑肌杯状细胞增生促使分泌黏液。Th2细胞因子如IL-4/13和IL-5作用于巨噬细胞及嗜酸粒细胞,导致过敏反应、受损组织重塑和纤维化[7]。嗜酸粒细胞在哮喘中的吞噬作用及释放各种细胞因子、颗粒蛋白的功能已被普遍认可。嗜酸粒细胞浸润程度与气道重塑、肺功能减退及重症哮喘的严重程度密切相关。

1.3中性粒细胞在COPD中的作用 COPD是一种以持续气流受限、不完全可逆为特征的肺部疾病,气流受限呈进行性发展。主要发生于老年人,与吸烟、有害气体的吸入密切相关,死因高居全球第三位,致残率高居全球第五位[8-9]。COPD表现为CD8+T 细胞介导的以中性粒细胞增多为主的炎症反应,中性粒细胞被激活后可产生细胞因子、炎症介质及各种氧自由基等,参与COPD的发病过程[10]。中性粒细胞与COPD患者炎症水平呈正相关,对评价COPD急性加重具有重要价值。

1.4中性粒细胞、嗜酸粒细胞在ACO 中的作用目前ACO 的病因与发病机制尚不清楚,由于与COPD和哮喘的特点重叠,根据大量临床研究发现,ACO 的主要发病机制可能为气道炎症、气道重塑及气道高反应性等因素综合作用的结果。

巨噬细胞为前炎症细胞,因不同刺激可极化表现出不同功能表型,中性粒细胞与嗜酸粒细胞是其中不同表型体现出来的炎症类型。在气道炎症形成过程中,中性粒细胞可产生IL-8和白三烯B4等趋化因子刺激中性粒细胞向肺组织浸润,在烟雾、粉尘和细菌的刺激下中性粒细胞可释放中性粒细胞弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)和组织蛋白酶引起组织损伤和黏液高分泌,中性粒细胞炎症介质-转换生长因子可诱导肺组织损伤和纤维化,进而导致气道重塑[11]。

嗜酸粒细胞通过释放多种炎症介质,可引起支气管上皮的损伤和脱落,在慢性气道炎症结构改变中起主要作用[12]。有研究发现嗜酸粒细胞浸润对于气道黏液的过度分泌和气道高反应性起着重要的作用[13]。慢性气道炎症引起气道反复损伤和异常修复,导致气道血管层、基质层以及整个气管壁的增厚形成气道重塑,进而可形成气道高反应。

2 巨噬细胞

2.1巨噬细胞来源巨噬细胞分化来源众多,血液中的单核细胞、骨髓CD34+/CD86+造血干细胞及胸腺内CD25+/CIM4+/FcR+早期T 淋巴细胞在适当的因素作用下皆可直接分化为巨噬细胞,其中单核细胞分化为巨噬细胞是最主要的分化途径。目前人们广泛接受的观点是,在没有炎症的情况下,常驻组织的成年期巨噬细胞来源于胎儿期的前体细胞,而非成熟的造血干细胞;而在感染、炎症期循环单核细胞则有助于形成炎症巨噬细胞池。

2.2巨噬细胞的功能巨噬细胞是免疫系统的重要组成部分,在机体中发挥重要的防御功能,包括吞噬、抗原递呈和分泌多种细胞因子等功能,在病原微生物与衰老细胞的清除、促进炎症反应、适应性免疫反应的诱发及损伤组织重构与修复过程中起关键作用[14-15]。不同组织或器官的巨噬细胞显示其独特的表观遗传表达特定的转录谱,即常驻组织的巨噬细胞与正常组织生理密切相关[16-18]。

2.3巨噬细胞的极化分型一些证据已经揭示了巨噬细胞异质性及可塑性的特征[19-20]。依据在微环境中病原体和细胞因子的表达,巨噬细胞可极化表现出不同的功能表型,即经典活化的M1型和可替换活化的M2型。M1型巨噬细胞被称为由γ干扰素(interferonγ,IFN-γ)及肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)诱导的经典活化巨噬细胞,而M2型巨噬细胞是IL-4和IL-13诱导的可替换活化巨噬细胞。M1 型巨噬细胞能够高效递呈抗原、高水平合成促炎细胞因子,产生大量活性氧及反应性氮成分,具有抗病原微生物和肿瘤细胞的作用,是激活Th1免疫反应的效应细胞。与此相反,M2 型巨噬细胞则是抑制Th1免疫反应,具有促进损伤组织修复、重构和血管生长的功能,表现为以抗炎为主的Th2 免疫反应[21]。此外,M2型巨噬细胞又可分为3 种不同的亚型,即M2a、M2b及M2c,不同亚型巨噬细胞功能亦有所不同。

3 巨噬细胞与慢性气道疾病

3.1巨噬细胞与哮喘哮喘传统上被认为是Th2型细胞引起的炎症性疾病。巨噬细胞可以通过肺CD4+T 淋巴细胞促进细胞生成Th2型细胞因子,并产生多种细胞因子和趋化因子,调节招募嗜酸粒细胞、Th2型细胞和嗜碱粒细胞到肺内循环加重疾病。M2型相关细胞因子IL-4和IL-13大量存在于哮喘患者的肺部。与健康受试者相比,在哮喘患者气管镜灌洗液和气道壁组织中,M2 型巨噬细胞更为丰富[22]。在屋尘螨致哮喘小鼠模型中展示了M2型巨噬细胞的数量与气道炎症严重程度呈正相关。结合以上研究可见M2型巨噬细胞与哮喘形成关系密切。

然而,目前有证据支持M1型巨噬细胞也参与了哮喘形成的过程。一项人体研究[23]表明M1型巨噬细胞在重症哮喘的发生、发展中起着关键作用,M1 型诱导因子(IFN-γ、TNF-α或脂多糖)的水平在严重哮喘患者中明显升高,IFN-γ与气道重塑有关,IFN-γ诱导细胞、脂多糖可引起气道炎症及气道高反应,同时可诱导激素抵抗。有研究发现在激素抵抗型哮喘患者支气管灌洗液中发现M1型巨噬细胞表达增加,而M2 型表达减少[24],这意味着M1型巨噬细胞在严重激素抵抗哮喘的形成中占有重要作用。

3.2巨噬细胞与COPDCOPD是一种吸入有毒颗粒和气体引起气道或肺泡异常,表现为持续气流受限的慢性气道炎症性疾病。吸烟是最主要的危险因素,接触香烟燃后化合物易诱导M1型巨噬细胞极化。通过氧化应激诱导气道上皮细胞和巨噬细胞凋亡,可触发模式识别受体如Toll样受体,由刺激物直接激活或通过对上皮细胞的损伤释放损伤相关分子模式[25]。大量研究证明吸烟暴露增加了M1型促炎因子如IL-1β、IL-6、IL-8 及TNF-α的释放,而上述细胞因子可持续促进气道炎症、肺气肿及黏液分泌物的形成。

有研究指出长期吸烟可重新设定稳态巨噬细胞极化到M1型失活,部分M2 型活化巨噬细胞的组织重构能力增强,但因炎症和免疫反应其基因表达减弱。宿主防御进一步受制和M1型极化伴随着一些M2 型基因包括MMP-2、MMP-7和腺苷受体A3抗体等的出现。目前尚不清楚渐进式激活MMPs编码的基因是否是独特的M2型信号,因为它们显示促炎和组织破坏潜能双重性能[26]。另有一项研究指出,病毒感染可能会诱发IL-13 通过相互作用产生M2型自然杀伤T 细胞,导致慢性气道炎症,而COPD患者肺组织中发现M2型巨噬细胞IL-13的高表达[27]。

3.3巨噬细胞与ACO ACO 表现为持续性的气流受限,同时兼有哮喘和COPD主要临床特性和病理特点。哮喘和COPD属于2种不同的气道炎症性疾病,但部分与巨噬细胞密切相关的细胞因子在哮喘、COPD中均有重要作用,由此我们可以推测这部分细胞因子可能参与了ACO 病理机制的形成。

MMP-12主要由中性粒细胞、巨噬细胞等分泌,反过来可以通过促进中性粒细胞聚集、细胞因子和趋化因子的产生参与炎症过程。MMP-12 参与了COPD的发病过程,且与FEV1下降有关。此外,MMP-12 还可激活其他MMPs,从而增加细胞外基质蛋白的降解,促进肺气肿的发生[28]。一项在日本人群中展开的研究显示,MMP-12会增加哮喘的易感性,并且与哮喘的严重性具有相关性,作用机制可能是MMP-12通过诱导各种炎性细胞聚集至炎症组织,从而促进过敏性哮喘的发生[29]。无独有偶,另有学者发现哮喘患者巨噬细胞中MMP-12基因的表达增加,而且其蛋白水平明显上调,特别是在哮喘急性发作MMP-12的基因及蛋白表达会进一步增加,发病机制可能为哮喘气道慢性炎症会刺激肺C类神经纤维加速肺神经源性P物质的分泌,而P 物质可以刺激巨噬细胞合成 MMP-12,MMP-12通过参与调节降解细胞外基质和导致哮喘气道重塑的形成,从而导致通气功能障碍、气流受限[29-30]。血清类黏蛋白1样蛋白3(ORMDL3)是一种存在于内质网膜中的膜蛋白质,TNF-α可调控ORMDL3 基因基本转录活性。全基因组关联分析将ORMDL3 鉴定为与小儿哮喘相关的基因,而ORMDL3 的表达则可以通过吸烟、抗原刺激和IL-4/IL-13刺激获得[31]。IL-1β是参与免疫反应、炎症、发热、急性期蛋白质合成等宿主防御反应,在炎症的起始和持续阶段均存在的经典的固有免疫细胞因子,气道IL-1β可以反映气道固有炎症的情况,有研究[32]发现哮喘患者诱导痰中IL-1β的分泌升高,而在COPD人群中发现无论在稳定期还是急性加重期IL-1β的分泌呈增长趋势[33]。MMP-12、ORMDL3及IL-1β均参与了哮喘和COPD发病机制的形成,而ACO 合并有哮喘和COPD相关的特性,因此我们推测以上细胞因子均与ACO 病理机制的形成有关,但目前尚无直接证据。此外,有研究显示炎性因子如IL-17、TGF-β1与ACO 气道炎症具有相关性[34],但其具体机制仍需要更多对ACO 的科学研究以证实上述观点。