慢性阻塞性肺疾病合并外周血管疾病研究进展

2019-03-17郑琦曾晓丽包海荣刘晓菊

国际呼吸杂志 2019年18期

郑琦曾晓丽包海荣刘晓菊

兰州大学第一医院老年呼吸科730000

COPD是一种常见的、可以预防和治疗的疾病,以持续呼吸道症状和气流受限为特征,通常是由于明显暴露于有毒颗粒或气体造成气道和/或肺泡异常所引起[1]。外周血管疾病是一组慢性、进行性外周循环功能障碍综合征。COPD患者外周血管疾病常累及颈动脉、下肢动脉、肺动脉及下肢静脉,显著影响患者健康状况、运动能力及预后[2-4]。COPD合并外周血管疾病起病隐匿、临床表现无特异性、不易早期发现,如何早期发现、早期预防、改善患者生活质量及预后是临床诊疗的目标。本文就COPD合并外周血管疾病的流行病学、发生机制、早期发现及预防进行综述。

1 COPD合并外周血管疾病的流行病学

1.1COPD与颈动脉粥样硬化动脉粥样硬化是一种以脂质沉积、血管平滑肌细胞及纤维结缔组织增生、细胞凋亡和局部炎症为特征的慢性炎症过程,与心、脑血管疾病的发生有着密切关系。颈动脉粥样硬化是缺血性脑卒中的主要原因,超声测定动脉内膜中层厚度(intima-media thickness,IMT)和动脉粥样斑块是评估动脉粥样硬化的有效指标[5]。Golpe等[6]对127 例COPD患者和80 例非COPD患者的横断面研究发现,COPD组平均颈动脉IMT为0.82 mm,显著高于非COPD组的0.73 mm;颈动脉壁增厚及颈动脉斑块发生率在COPD组分别为65.3%和61.4%,亦高于非COPD组的47.5% 和46.2%。Ambrosino等[5]对1 231例COPD患者及4 222例非COPD患者的荟萃分析显示COPD患者颈动脉斑块发生的绝对风险为43.4%,远高于非COPD患者的25.7%。COPD患者脑卒中发病率增高,中国台湾一项大型队列研究对比1 918例COPD急性加重患者和7 672例非COPD患者,发现COPD急性加重患者脑卒中的发生率为7.6/千人年,高于非COPD患者的5.8/千人年[2]。研究发现肺功能损害程度与颈动脉粥样硬化密切相关,Kudo等[7]的研究发现352例轻、中、重度COPD患者平均颈动脉IMT 分别为0.72、0.73、0.78 mm,提示肺功能越差,颈动脉IMT 越厚,动脉粥样硬化风险越大;另一研究显示253例轻、中、重度COPD患者颈动脉壁增厚发生率分别为69.0%、78.8%、90.0%,与无气流受限者相比,第一秒用力呼气容积占预计值百分比(forced expiratory volume in the first second in percent of predicted,FEV1%pred)＜50%的COPD患者颈动脉壁增厚风险增加6 倍以上,FEV1%pred 每增加10%,颈动脉粥样硬化的风险下降14%,FEV1/FVC 增加1%,颈动脉粥样硬化的风险下降4%[8]。

1.2COPD与下肢外周动脉疾病外周动脉疾病(peripheral arterial disease,PAD)指除脑和冠状动脉之外外周动脉狭窄/闭塞性疾病,包括颈动脉、主动脉、髂动脉及下肢动脉等,最常累及下肢动脉[9]。狭义的PAD 指下肢动脉粥样硬化性狭窄/闭塞性病变。踝肱指数是在踝部及肱动脉处测量的收缩压的比值,是PAD 的常见诊断指标。一项来自德国31 个研究中心的大规模前瞻性队列研究显示2 714例COPD患者PAD 的发生率为8.8%,远高于非COPD患者的5.9%[3]。另一项瑞士的前瞻性研究显示COPD组患者PAD 发生率为43%,亦明显高于非COPD组的24%[10]。PAD 发生亦与COPD严重程度有关,Houben-Wilke等[3]的研究显示慢性阻塞性肺疾病全球防治倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease,GOLD)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级COPD患者PAD 发生率分别为5.1%、7.4%和11.1%,表明肺功能越差,PAD 发生率越高;COPD综合评估A、B、C、D 组患者PAD 发生率分别为5.2%、7.1%、7.1%和10.3%,提示PAD 在严重COPD患者中发生率更高。

1.3COPD与静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)包括深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)。计算机断层肺动脉造影、下肢静脉超声及造影是目前临床常用的VTE的检查方法。研究表明COPD患者罹患VTE 风险增高。Park[11]的一项回顾性队列研究显示男性COPD组DVT 及肺栓塞发生率(712.6/10万、1 244.3/10 万)显著高于男性非COPD组(139.5/10万、106.4/10万);女性COPD组DVT 及肺栓塞发生率(540.6/10万、1 110.1/10万)显著高于女性非COPD组(137.1/10 万、119.2/10 万);研究表明GOLDⅢ、Ⅳ级COPD人群VTE 风险高出无气流受限人群2倍[12]。VTE风险还与COPD严重程度相关,英国临床实践研究数据库的数据显示GOLDⅡ级COPD患者VTE 发生率比GOLDⅠ级高17%[13]。另一研究亦表明FEV1/FVC及FEV1%pred与VTE风险负相关[14]。

2 COPD合并外周血管疾病的发生机制

2.1缺氧 COPD患者存在运动时或急性加重期间歇性缺氧加重、持续性缺氧或慢性呼吸衰竭。缺氧可通过多种机制参与COPD患者血管疾病的发生、发展。(1)缺氧诱导因子1是细胞对低氧反应的关键调节因子,当细胞氧供减少时,缺氧诱导因子1可诱导血管内皮生长因子等多种血管生成因子高表达,引起血管内、外膜增殖,进一步降低氧气的跨内膜转运,促进动脉粥样硬化形成;(2)缺氧刺激血管平滑肌细胞增殖和迁移,参与血管壁重塑,导致血管腔狭窄[15];(3)慢性缺氧激活肾素-血管紧张素系统,致内皮功能障碍、血管收缩和血栓形成[16];(4)缺氧促进巨噬细胞对胆固醇的摄取,增加泡沫细胞形成,这是动脉粥样硬化及不稳定斑块形成的关键[16];(5)缺氧可通过降低内皮血栓调节蛋白的表达或激活X 因子参与血小板活化,活化的血小板释放炎症趋化因子并募集炎症细胞,形成血小板-单核细胞聚集体,是动脉粥样硬化血栓形成的早期过程,COPD患者血循环中该聚体水平升高[17];(6)缺氧引起继发性红细胞增多,增加血液黏滞度,导致血流缓慢,形成血液高凝、易栓状态;(7)缺氧引起呼吸困难致患者活动受限且常久坐不动,通过改变血压、血脂、胰岛素敏感性等参与外周血管疾病的发生、发展。

2.2氧化应激氧化应激是机体氧化-抗氧化失衡,导致组织损伤的状态,是COPD发生、发展的重要机制。吸烟是COPD的主要危险因素,香烟烟雾中含有大量的氧自由基,其通过损伤血管内皮细胞膜,下调内皮细胞一氧化氮合酶的表达和功能而促进动脉粥样硬化[18];同时氧化应激增加单核/巨噬细胞清道夫受体表达,增加脂质摄取,促进血管平滑肌细胞增殖并迁移进入内膜,产生细胞外基质积聚在斑块中,形成纤维性病变致血管壁纤维化,最终形成富含脂质核心的纤维斑块,参与外周血管疾病的发生[19]。MRI检查分析88例COPD患者和270例非COPD患者颈动脉斑块成分,发现COPD患者颈动脉斑块中脂质核心的出现更为普遍,是非COPD者2 倍以上,其风险与FEV1%pred及FEV1/FVC 显著负相关[8]。此外,氧化应激也通过基质金属蛋白酶和血小板活化参与动脉粥样硬化和外周血管疾病的发生[15]。

2.3胰岛素抵抗胰岛素抵抗是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性及反应性降低的状态,是糖尿病的主要发病机制。我国研究显示COPD组糖尿病患病率为4.1/千人年,较非COPD组的3.4/千人年增高[20]。胰岛素抵抗对血管的损伤主要表现为动脉粥样硬化,可能机制是氧化应激增加内皮源性一氧化氮的降解,氧化应激致内皮源性一氧化氮合酶活化不足,降低了一氧化氮的生物利用度,引起内皮依赖性血管舒张功能减低,内皮功能障碍,参与动脉粥样硬化过程。内皮功能障碍通过改变胰岛素跨毛细血管渗透到外周组织又加重胰岛素抵抗,形成动脉粥样硬化的恶性循环[18]。

2.4全身炎症反应吸烟是COPD最重要的危险因素,香烟烟雾或其他有害颗粒进入呼吸道,引发以肺泡巨噬细胞、中性粒细胞、细胞毒性T 细胞1、Th1和Th17 T 淋巴细胞等增多的肺部炎症,同时也伴随全身炎症反应的增加,研究显示COPD患者白细胞、C 反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、纤维蛋白原、IL-6、IL-8 和肿瘤坏死因子α等全身炎症反应标记物升高[21]。活化的巨噬细胞和T淋巴细胞刺激释放细胞因子,诱导内皮细胞黏附分子表达增加,致循环中白细胞附壁并迁移至血管内膜,IL 刺激肝细胞产生CRP,进一步促进和放大炎症反应过程,同时促进巨噬细胞对低密度脂蛋白的吸收,参与斑块形成[16]。全身炎症反应通过激活血管内皮细胞,使一氧化氮表达减少,而内皮素表达增加致血管舒张功能减低,导致血管内皮功能障碍。超声测定血流介导的血管扩张是评估血管内皮功能的方法,一项临床荟萃分析显示COPD患者血流介导的血管扩张值显著低于非COPD组,提示COPD患者存在内皮功能障碍[22]。全身炎症反应致血液高凝状态参与COPD患者外周血管疾病的发生,研究发现COPD患者D-二聚体、血浆纤维蛋白原、血浆组织型纤溶酶原激活物、组织因子促凝活性及凝血酶-抗凝血酶复合物等凝血标志物水平升高,纤溶酶原激活物抑制物1水平下降,提示血液高凝低纤溶状态;其血浆中分离出的纤维蛋白凝块血管密度更高、对裂解更具抵抗性,且与CRP水平升高相关[23-24],表明COPD患者血液高凝状态与全身炎症反应有关。此外,COPD患者持续慢性炎症致器官不能恰当修复由氧化应激致脱氧核糖核酸损伤导致的结构改变,以及反复的细胞分裂致端粒缩短,加速衰老,引起全身并发症如高血压、高血糖和高脂血症等的提早发生,加速动脉粥样硬化过程[25]。

2.5自主神经功能障碍自主神经系统由交感神经和副交感神经两大主要分支组成,二者共同作用平衡自主效应器官的功能。研究显示COPD患者自主神经功能障碍表现为静息心率增高、压力反射敏感性及心率变异性降低、呼吸性窦性心律失常减少及运动后肌肉交感神经活动增高和心率恢复延迟,提示COPD患者静息交感神经过度兴奋,低氧血症、高碳酸血症、呼吸做功增加、全身炎症反应、拟交感神经药物的使用及由气道阻塞引起的胸内压力波动增加等参与导致交感神经过度兴奋[26],破坏了正常生理条件下由内皮细胞释放的舒张因子和交感神经末梢释放的收缩因子共同作用维持血管张力的平衡,致血管内皮功能障碍,交感神经过度兴奋亦通过升高儿茶酚氨水平诱导巨噬细胞进入血管腔、增加内皮细胞摄取低密度脂蛋白等,促进动脉粥样硬化的发生[27]。

3 外周血管疾病对COPD患者的影响

合并外周血管疾病能够显著影响COPD患者健康状况、运动能力及预后。研究显示合并PAD 患者圣乔治呼吸问卷及慢性阻塞性肺疾病评估测试评分高于单纯COPD者,提示合并PAD 患者健康状况更差;合并PAD 患者6分钟步行距离为356 m,显著短于单纯COPD患者的422 m,表明合并PAD 降低COPD患者运动能力[3]。Børvik等[4]的研究表明合并VTE 患者总体死亡率为单纯COPD者的5倍,GOLD Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ/Ⅳ级COPD合并VTE患者病死率分别为17.1%、18.3%和50.2%,均高于同级单纯COPD患者的0.2%、2.8%和5.6%,表明合并VTE显著增加COPD患者病死率[4]。

4 COPD合并外周血管疾病的早期发现和预防

颈动脉粥样硬化作为脑卒中的主要原因,亦是心血管风险的预测因子[7],研究发现其与气流受限程度显著相关[8],脑卒中的主要危险因素如高血压、吸烟、运动不足、糖尿病、饮酒、心理社会压力、心脏原因等在COPD患者中常常存在[28],因此,对COPD患者,尤其存在上述危险因素及多病共存时,早期行颈动脉超声检查对评估脑卒中及心血管风险具有重要意义。COPD患者合并PAD 与高龄、吸烟、高甘油三脂、高血压、糖尿病等因素有关[3],故对其早期行踝肱指数测量及下肢动脉超声检查、早期筛查PAD 并合理治疗,防止患者发展为运动不耐受,改善患者运动能力。李有霞等[29]的研究显示对于年龄≥70岁、卧床≥3 d、有DVT 或既往VTE或卒中史、存在肺炎、肺源性心脏病、动脉栓塞、心房纤颤、下肢水肿、血脑利钠肽升高＞1 200 ng/L 或D-二聚体≥2 000μg/L 的COPD患者,尤其是存在卧床≥3 d、下肢水肿、D-二聚体≥2 000μg/L等高危因素时,建议尽快行计算机断层肺动脉造影检查以明确是否伴发肺动脉栓塞。对于不能用肺源性心脏病和低蛋白血症解释的单侧下肢浮肿,需要警惕DVT的发生;而部分DVT 患者亦无下肢水肿表现,可能与静脉栓子未完全阻塞血管或侧支循环已建立有关,对此类患者,若存在上述危险因素,建议常规行下肢静脉加压彩超检查明确是否发生DVT。

对于存在上述卒中、PAD 及VTE风险的COPD患者,应及早预防。抗血小板治疗可降低动脉粥样硬化血栓事件中的心血管风险。研究发现抗血小板治疗可显著降低COPD患者急性加重后1年病死率[30],故有人建议在COPD急性加重后应考虑常规使用低剂量阿司匹林[31]。目前国内外大多采用VTE 风险评估模型如caprini风险评估模型、Wells 评分、修正的Geneva 量表、Autar 量表、Padua量表等评估VTE风险,研究表明COPD住院患者若VTE风险增加,除非有活动性出血等禁忌证,否则应采取措施预防血栓形成[31]。临床主要采取低分子量肝素、低剂量普通肝素、磺达肝癸钠、华法林和新型口服抗凝药物如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班及阿司匹林等抗栓药物进行预防和治疗。法国一项基于因COPD急性加重导致机械通气的多中心研究表明低分子量肝素显著降低DVT 风险[31]。研究显示新型口服抗凝药物如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等较华法林可降低出血风险,尤其是颅内出血风险[32]。对于高出血风险患者,应给予逐段加压弹力袜、间歇性气动加压等机械预防措施预防VTE发生[31]。