Wnt信号通路与精神分裂症发病机制的探讨研究（综述）

郑 军

精神分裂症（SZ）是以病人思维、行为、情感以及认知等方面的障碍为特征，出现精神活动和环境的多种不协调，该病多发生于青春期的晚期和成年的早期，是精神科最常见的一种重症精神疾病[1]。随着分子生物学的兴起，Wnts及Wnt信号通路在精神分裂症的发病机制中越来越受研究者关注。Wnt信号通路在调节自身免疫及细胞的发育、分化和功能中具有重要作用，其主要下游蛋白糖原合成酶激酶-3（GSK-3）和β-catenin在通路的激活过程中同样发挥着重要的作用。因此，本文结合近年来的研究，对Wnt信号通路在精神分裂症病情的发生发展过程中的作用进行综述。

1 Wnt信号通路

Wnt信号通路是一系列Wnt家族蛋白或通路相关蛋白通过自分泌或旁分泌与细胞膜上相应的受体结合，从而激活胞内各级信号分子，促进下游基因转录的信号传导通路。Wnt家族蛋白对于脊椎和非脊椎生物的胚胎形成和大脑发育至关重要，并对细胞生命、黏附和增殖起到调控作用。Wnt蛋白对于中枢神经系统的早期事件起调控作用，如Wnt-3、Wnt-3a、Wnt-7b和Wnt-8b等 配 体都参与前脑的发育，而Wnt-1的缺乏会导致中脑、小脑和脊髓的损伤，Wnt-3a的缺失则会导致海马的全部损伤。Wnt信号途径的组成为：Wnt的配体蛋白、细胞膜上相应的受体、胞内的信号传导部分以及细胞核内的核转录调控因子。目前己知的Wnt信号通路包括：Wnt经典Wnt/β-catenin通路、Wnt/calcium通路和平面细胞极性（PCP）通路三种。

1.1 经典的Wnt信号通路[2]Wnt/β-catenin 途径是Wnt信号通路的经典途径，其标志是对β-catenin调控。细胞外分泌的Wnt配体与Frz受体结合，并与LRP5/6受体结合形成三聚体，将信号传递并通过磷酸化活化胞质内蓬乱蛋白（Dvl），从而抑制GSK-3的表达。Wnt信号通路通过调控GSK-3的活性来抑制β-catenin的磷酸化，当Wnt蛋白缺失时，则通过降解使β-catenin低表达。一旦接收到Wnt信号，Dvl则通过招募GSK-3绑定蛋白（GBP）来抑制β-catenin降解，使β-catenin 在细胞质内浓度升高，继而转入核内与T细胞转录因子/淋巴样增强因子（TCF/LEF）相互作用，促使Wnt目标基因（如cyclin D1，PPAR-δ）转录，激活Wnt/β-catenin信号通路，最终活化下游靶基因的表达。

1.2 Wnt/calcium通路 Wnt/Ca2+通路由Wnt配体激活Frz受体，形成G蛋白三聚体，产生并升高细胞内Ca2+浓度，激活下游蛋白如蛋白激酶C（PKC）和钙调磷酸酶，导致PKC和活化T细胞核因子（NFAT）通路活化，核内NFAT的积聚促使靶基因的最终激活，来调节肿瘤细胞间的黏附。同时，细胞内升高的Ca2+浓度也可增强发育中神经元的突触效应。该通路能拮抗经典的Wnt通路。

1.3 Wnt/PCP通路 细胞平面极性通路（Wnt/PCP通路）主要包含2个重要的过程：细胞分型的生长和构成与顶端-基底段成线性相关；大脑和脊髓束中神经元的生长和形态变化。这些信号级联的进程已被证明与不同的Wnt/PCP基因有关。在PCP信号通路中，不同的级联时期有不同的蛋白组。首先，一组蛋白可将Wnt配体转换成发生素信号，并产生一个梯度的Wnt配体。这些蛋白包括非典型钙粘蛋白（Dachsous）、Fat等；第二，这些信号可转移到细胞上，涉及Fz、钙黏素、EGF等。第三，Wnt 蛋白质直接作用于Frz受体，活化 Dvl进而激活Rho和Rac及下游的相关激酶。此通路在胚胎发育过程中可调控细胞骨架的重排，并参与原肠胚形成。

2 Wnt信号通路与精神分裂症的关系

1998年，科学家发现精神分裂症患者脑组织中Wnt信号通路中的β-catenin蛋白水平低表达，表明Wnt通路在中枢神经系统发育过程中发挥着重要作用[3]。因此，β-catenin和GSK-3可能是抗精神病药物发挥治疗作用的机制之一，可能与D2受体下游跨膜功能通路有关。Hoseth通过对551位精神分裂症患者血浆蛋白和Wnt相关基因的检测，发现不论是经典通路的基因Frz7还是非经典通路的基因NFATC3都有显著的增加，同时对于其他通路相关的基因也有明显的调控[4]。在另一项从4位精神分裂症患者的多功能干细胞神经前体细胞（hiPSC NPCs）的研究[5]中提示，精神分裂症患者的Wnt信号蛋白表达明显高于正常组，且β-catenin的蛋白表达也较正常组明显升高，其潜在的机制可能与氧化应激有关。

2.1 Wnt信号通路与多巴胺功能亢进假说的关系 多巴胺及其相关蛋白对精神分裂症患者的影响巨大，Wnt信号也通过不同的途径影响相关蛋白对疾病的发展进程。Wnt1、Wnt2、Wnt3a调控着中脑后脑交接区的结构和中脑腹侧初代多巴胺能祖细胞，而Wnt5a则调控着多巴胺神经元的分化。活化的Wnt/β-catenin通路在神经元的发育过程中可明显增加DA的神经发生：β-catenin可促进体内中脑区多巴胺能神经形成，通过GSK-3β的抑制使β-catenin在中脑腹侧区趋于稳定，从而诱导增加DA的分化。日本学者通过采用APC1638T/1638T小鼠（一种APC 3'-端基因缺失，不能激活Wnt通路的小鼠）研究发现[6]，该小鼠存在严重的记忆障碍、自发活动增加、焦虑相关行为减少以及社交活动的减少等现象，表现为形态和树突的异常以及海马C1区域突出传导长期损伤，并使大脑多巴胺和血清素出现异常，表明APC的缺乏对神经系统以及精神分裂症有明显的作用。Singh S[7]通过MK-801（一种NMDAR受体拮抗剂）诱导大鼠的帕金森病/精神分裂症，研究显示MK-801可通过上调Wnt-3a来抑制GSK-3β的表达，从而激活Wnt通路来增强模型大鼠海马的多巴胺神经元发生。

2.2 Wnt信号通路与神经发育障碍假说 Wnt信号通路在正常的胚胎发育过程中参与胚胎形成、器官发育、细胞命运决定等多个环节。TCF4是碱性螺旋转录因子家族中的一员，涉及人体多种细胞的发育过程（包括大脑神经细胞和神经胶质细胞），而其普通基因的突变以及染色体的异常都会增加精神分裂症的发病风险。Hennig KM等[8]研究发现，TCF4过表达会引起认知障碍和运动损伤，随着Wnt信号的激活，GSK-3被抑制、β-catenin表达增加，从而提高TCF4的表达，因此，尝试研发Wnt信号通路的拮抗药物可降低TCF4表达来治疗精神分裂症。GABA是中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，在精神分裂症等多种精神疾病中发挥重要作用。Cuitino L[9]发现，Wnt-5a可诱导神经元表面受体的表达和维持，触发GABAA受体的嵌入和聚集，通过突触后作用扩大GABA的成员聚集。FXR1是精神分裂症的一个影响因子，Khlghatyan J[10]提示FXR1增加或者GSK-3的减少可以明显减轻患者的焦虑以及自发活动，并对谷氨酸神经突触的前传递和后传递均存在潜在的影响。

2.3 Wnt信号通路与自身免疫学假说 精神分裂症是一种与自身免疫缺陷有关的慢性疾病，而Wnt信号通路在这些免疫缺陷疾病中同样发挥着重要的调控作用。

2.3.1 体液免疫 有研究发现精神分裂症大鼠血液中IgA、IgM和IgG的水平均明显升高。Hara M[11]通过对1147名抗NMDAR脑膜炎、精神分裂症等病人发现，IgG在血液和脑脊液中特异性存在，且显著降低NMDAR水平，IgA和IgM则非特异性或很少存在，且对NMDAR无明显调控。

2.3.2 细胞免疫 学者们发现精神分裂症患者外周血中异常的淋巴细胞增多，T细胞百分比降低，B细胞百分比升高。Wnt信号在T细胞的活化中起到重要的调控作用。Giacoppo S[12]研究发现在自身免疫的脑膜炎中Wnt-β-catenin通路下调，活化GSK-3并抑制β-catenin的表达，从而抑制T细胞的活化，增加炎性因子（如IL-1，IL-6等）的表达。Sorcini D[13]同样发现，增强的β-catenin表达可诱导Th1细胞活化，促使CD4+T细胞高表达，增加整合素α加整合的表达，并诱导CNS细胞迁移，表明Wnt-β-catenin信号通路在神经系统炎症以及自身免疫精神疾病中发挥重要作用。

细胞因子的异常也是精神分裂症免疫机制的重要信号，研究发现[14]精神分裂症患者IL-6和TNF-α等多种细胞因子显著升高，另有报道显示[15]，GSK-3与精神分裂症临床特征以及炎症反应密切相关，GSK抑制剂可显著降低炎症因子（如IL-1、IL-6和TNF-α等），因此，与Wnt通路相关的炎症因子可能成为治疗精神分裂症的潜在靶点。

3 小结与展望

精神分裂症是一个慢性难治性的疾病，目前对于精神分裂症的Wnt信号通路的相关性研究仍然存在多方面的争议。迄今为止，虽然Wnt信号通路对精神分裂症的发生发展有重要作用，但围绕双方关系的研究却并未深入，且样本量较少。这对今后的科研需要提出更高的要求，也希望通过对Wnt信号通路的进一步深入研究，可以为研发Wnt信号靶向药物提供理论基础，并为临床治疗精神分裂症寻找出新的靶点和方法。