亚低温在出血性脑卒中治疗中的作用研究进展

刘东晖 林清国 王文阳 杨武双 杨修

[摘要]出血性脑卒中是常见的神经系统急危重症，其致死、致残率高，临床上并无确切有效的干预措施改善此类患者的预后。出血性脑卒中的病理生理学机制复杂，不仅包括血肿和脑水肿引起的原发性损伤，而且还可因颅内压增高、能量代谢异常、神经炎症和兴奋性毒性等造成继发性损伤。亚低温在神经重症医学领域中应用日渐广泛，基础研究显示其具有广泛脑组织保护和降低颅内压的作用，并对各种类型脑损伤的病理生理学变化具有抑制作用。因此，本文就亚低温在出血性脑卒中保护的作用机制、降温时机和不良反应等的最新研究进展进行简要综述。

[关键词]亚低温;出血性卒中;疗效;不良反应;综述

[中图分类号] R651.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）1（a）-0024-04

脑卒中是神经系统疾病临床工作中最常见的急危重病，也是全球病死率最高的三大疾病之一[1]。按照病理变化脑卒中可分为出血性和缺血性两大类，尽管出血性卒中仅占脑卒中的20%～30%，但死亡率和致残率却明显高于缺血性脑卒中。资料显示，我国出血性脑卒中的年发病率为0.06%～0.08%，急性期病死率为30%～40%，而欧美国家年发病率为0.01%～0.03%，所消耗的医疗费用平均每例患者为123 565美元，因而给国家、社会和患者家庭造成严重的负担[2]。近年来神经外科手术策略和重症监护水平取得了较大的进展，但出血性脑卒中患者的总体预后依然较差，临床上仍无针对性的特效治疗方法[3]。因而，寻找有效的干预措施是临床和科研上亟待解决的关键问题。亚低温由于在许多脑损伤领域显示有确切的脑保护效果，因而给出血性脑卒中的治疗提供了一个富有潜力的方向。

1亚低温概述

低温作为神经重症领域的重要干预措施，已有半个多世纪的历史。20世纪三四十年代，Fay首先报道了低温用于脑外伤等重症神经系统疾病的治疗[4]，随后该疗法不断推广至创伤、新生儿缺血缺氧性脑病和心跳骤停致全身缺氧等疾病，多项大规模多中心临床随机对照试验均提示，亚低温具有保护效应，因此被列入相关领域临床指南推荐使用[5]。低温治疗在各领域的广泛兴起为出血性脑卒中的治疗提供了重要参考。

根据目前的研究，一般可将低温分为轻度低温（mild hypothermia，33～35℃）、中度低温（moderate hypothermia，28～32℃）、深度低温（profound hypothermia，17～27℃）和超深低温（ultra-profound hypothermia，≤16℃）。由于轻度和中度低温效果接近，一般将28～35℃轻中度低温定义为亚低温，但由于32℃以下更易合并低血压和心率失常等并发症，因此国际上多采用32～35℃亚低温来治疗各类疾病[6]。

2亚低温治疗的作用机制

研究认为，出血性脑卒中不仅由血肿和水肿压迫引起而造成原发性脑组织损害，也可导致血肿周围区域的继发性损伤，通过兴奋性毒性、离子失衡、氧化应激、神经炎症、缺血缺氧和细胞凋亡坏死等途径造成神经细胞变性死亡[7]。

亚低温对各种病因的脑组织损伤具有广泛的保护作用，并可抑制颅内压增高。与出血性脑卒中的病理生理学机制相对应，亚低温的神经保护作用也是通过多种途径展开，具体如下。①降低脑耗氧量，维持正常细胞代谢，降低乳酸生成和蓄积[8];②稳定血脑屏障，减轻脑水肿[9];③通过调节细胞内钙相关代谢酶的活性，减少Ca+内流，阻断钙超载对神经细胞的毒性作用[10];④抑制兴奋性氨基酸和氧自由基等内源性有害因子的生成和释放，阻断其对神经细胞的损伤作用[11];⑤抑制炎症细胞的激活和向出血损伤脑组织的聚集，并抑制炎症因子的产生和释放，如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-1α（IL-1α）、白细胞介素-6（IL-6）等，从而抑制炎症反应[12];⑥激活自噬，抑制神经元的凋亡和变性[13]。

3亚低温治疗的临床分类

临床上亚低温主要分为全身亚低温和局部亚低温，全身亚低温即使用药物或物理降温设备使身体全部处于亚低温状态，而局部亚低温则指仅使脑组织处于亚低温水平，而全身接近常温的温度。两者共同的目的是将脑内温度降至亚低温水平，即32～35℃。

3.1全身亚低温

全身亚低温法包括使用解热镇痛药物、酒精擦拭皮肤或降温冰毯，使全体体温降低于设定温度，并维持指定时间。近年在国外多个临床中心使用血管内降温法，即通过静脉灌注冰盐水或在冷盐水中添加冰颗粒，以降低体温，具有降温速率快、稳定可监控，但也具有明显的有创性，并更可能引起心律失常等心血管并发症[14]。

3.2局部亚低温

局部亚低温法分为颅外局部亚低温法和颅内局部亚低温法。颅外局部亚低温法指使用冰袋、冰帽或亚低温仪使脑组织保持亚低温状态。颅内亚低温法指选择性颈内动脉或大脑中动脉灌注冷盐水，或向颅内腔隙注射冷盐水，或颅脑手术中植入降温设备。由于以上方法均为侵入式，尤其颅内亚低温常常用于术中，常易合并各种并发症[15]。

4亚低温实施的几个重要参数

4.1温度监测

脑温度监测在亚低温的临床实施中非常重要，但由于直接测量脑组织温度存在技术难度高、创伤性大的缺点，临床上一般采用间接测量口腔、颞肌、膀胱或直肠等部位的温度来反映脑部温度。根据实验及临床研究结果，目前比较公认的是直肠温度保持32.5～33℃，膀胱、颞肌等部位温度33～34℃作为亚低温的目标温度最为理想。

4.2治疗时间窗和持续时间

学术界目前普遍认为，针对脑组织损伤如颅脑创伤、脑出血等，在有条件的单位应在发病后尽早启动亚低温治疗，最好在发病6 h以内，但24～72 h内启动仍能使患者获益。针对亚低温治疗的持续时间，多数学者认为应依病情而定。上海交通大学医学院附属仁济医院江基尧教授曾在2006年开展临床研究结果显示，持续5 d的长时程亚低温比2 d的短時程亚低温更能改善颅脑创伤患者的预后[16]。而对于脑出血患者，其颅内压增高比颅脑创伤持续更久，亚低温治疗需要更长的持续时间，因而很多学者主张7～14 d。也有学者主张应根据颅内压情况动态调整亚低温持续时间，如对颅内高压患者，应在颅内压力降至正常后继续维持24 h后进行缓慢复温[17]。

4.3复温速度

由于复温过程常伴随患者颅内压力升高，多数学者主张在亚低温已基本显效后进行控制性缓慢复温，即每天体温升高0.5～1℃。复温时，先停用降温冰毯，并缓慢停用肌松剂与镇静药物，最终撤去呼吸机，以达到安全稳定完成复温过程的目的[18]。复温过程中严密观察患者的病情变化，防治出现复苏休克和急性脑肿胀。

5亚低温治疗的并发症

虽然亚低温疗法对脑功能具有重要的保护作用，但其也存在一定的并发症[19]。较为常见的并发症有：①心率下降、血压降低，及各种类型的心律失常;②多尿甚至尿崩，并由此引发或加重低温期间的电解质紊乱，包括钠、钾、钙、镁离子和磷酸盐等浓度的失调;③血液黏度增加和凝血功能障碍，诱发出血倾向;④低温期间细胞因子分泌减少，炎症免疫功能受抑制，易继发肺部感染;⑤复温速度过快引起的颅内压反跳性增高。

6亚低温治疗出血性卒中的临床研究

尽管目前多数动物实验提示亚低温可通过抑制炎症反应、保护血脑屏障和减轻脑水肿等方式减轻出血后脑损伤，但相关的临床研究项目却尚少[20]。而与出血性脑卒中病理学机制类似的疾病，如颅脑创伤、心肺复苏和新生儿脑缺血缺氧疾病等领域，临床研究甚至多中心随机对照试验却如火如荼地开展，并相继取得一系列阳性结果。2010年，Kollmar等[21]进行了一项非随机对照研究，纳入12例幕上脑出血患者，采用血管内降温的方法，3 h内将体温降至35℃并维持10 d后缓慢复温。在与既往接受常规治疗方案的25例患者比较时，Kollmar等发现亚低温组患者在90 d观察期内无一例死亡，并且亚低温患者无一例发生颅内压增高和凝血障碍，而对照组24%患者死亡。深入研究发现，亚低温虽未减少脑内血肿体积，但可明显减轻出血后脑水肿，并有良好的神经保护效果。2016年，Volbers等[22]进行了一项单中心回顾性病例对照研究，纳入70例出血性脑卒中患者，亦证实亚低温可控制出血后脑水肿的进展。另外，目前国际上有两项临床多中心随机对照试验正在进行中，一项由美国费城托马斯杰弗逊大学医学院开展的TTM-ICH研究，另一项为德国埃尔朗根-纽伦堡大学医院开展的CINCH研究，待研究完成时，有望对亚低温治疗在出血性脑卒中的确切疗效和安全性作出权威性评价[23-24]。

7小结

亚低温作为神经重症领域的重要干预措施，病理生理学上通过多个环节对出血性脑卒中的原发性和继发性损伤有保护作用，临床研究亦显示亚低温具有减轻出血性脑卒中患者脑水肿、降低颅内压的作用，可见亚低温对出血性脑卒中具有积极的治疗作用。但仍应看到，亚低温有可能引起全身各器官系统的并发症，因此应用亚低温治疗期间，应严格把握亚低温治疗的适应证，预防并发症。由于亚低温简便、易于推广，并且在脑损伤相关领域治疗效果突出，因而有必要在出血性脑卒中领域投入更多的研究以更好地运用这项技术，从而造福患者。

[参考文献]

[1]Qureshi AI，Tuhrim S，Broderick JP，et al.Spontaneous intracerebral hemorrhage[J].N Engl J Med，2001，344（19）：1450-1460.

[2]Liu CH，Lin JR，Liou CW，et al.Causes of death in different subtypes of ischemic and hemorrhagic stroke[J].Angiology，2018，69（7）：582-590.

[3]Zhang G，Wu F，Xu Y，et al.Prestroke glycemic status is associated with the functional outcome in spontaneous intracerebral hemorrhage[J].Neurol Sci，2015，36（6）：927-934.

[4]Bohl MA，Martirosyan NL，Killeen ZW，et al.The history of therapeutic hypothermia and its use in neurosurgery[J].J Neurosurg，2018，25：1-15.

[5]Frank F，Broessner G.Is there still a role for hypothermia in neurocritical care？[J].Curr Opin Crit Care，2017，23（2）：115-121.

[6]刘强，韩如泉.亚低溫治疗在神经系统疾病和心脏骤停复苏中的应用[J].临床麻醉学杂志，2017，33（7）：717-719.

[7]Alerhand S，Lay C.Spontaneous intracerebral hemorrhage[J].Emerg Med Clin North Am，2017，35（4）：825-845.

[8]Ibayashi S，Takano K，Ooboshi H，et al.Effect of selective brain hypothermia on regional cerebral blood flow and tissue metabolism using brain thermo-regulator in spontaneously hypertensive rats[J].Neurochem Res，2000，25（3）：369-375.

[9]Burns JD，Fisher JL，Cervantes-Arslanian AM.Recent advances in the acute management of intracerebral hemorrhage[J].Neurol Clin，2017，35（4）：737-749.

[10]Yamamoto Y，Ibara S，Tokuhisa T，et al.Calcium concentration in hypoxic-ischemic encephalopathy during hypothermia[J].Pediatr Int，2015，57（1）：64-67.

[11]Kim H，Edwards NJ，Choi HA，et al.Treatment strategies to attenuate perihematomal edema in patients with intracerebral hemorrhage[J].World Neurosurg，2016，94：32-41.

[12]Wu D，Shi J，Elmadhoun O，et al.Dihydrocapsaicin（DHC）enhances the hypothermia-induced neuroprotection following ischemic stroke via PI3K/Akt regulation in rat[J].Brain Res，2017，1671：18-25.

[13]Jin Y，Lei J，Lin Y，et al.Autophagy inhibitor 3-MA weakens neuroprotective effects of post-traumatic brain injury moderate hypothermia[J].World Neurosurg，2016，88：433-446.

[14]Knight JR，Willis AE.Control of translation in the cold：implications for therapeutic hypothermia[J].Biochem Soc Trans，2015，43（3）：333-337.

[15]Silverman MG，Scirica BM.Cardiac arrest and therapeutic hypothermia[J].Trends Cardiovasc Med，2016，26（4）：337-344.

[16]Jiang JY，Xu W，Li WP，et al.Effect of long-term mild hypothermia or short-term mild hypothermia on outcome of patients with severe traumatic brain injury[J].J Cereb Blood Flow Metab，2006，26（6）：771-776.

[17]Lee WJ，Kim DH，Woo SH，et al.Targeted temperature management after cardiac arrest with anaphylaxis[J].Am J Emerg Med，2017，35（5）：e8075-e8077.

[18]黄强，陈雄辉，唐梅峰，等.脑外伤后亚低温治疗的研究进展[J].南通大学学报（医学版），2017，37（2）：128-131.

[19]Zhang Z，Zhang L，Ding Y，et al.Effects of therapeutic hypothermia combined with other neuroprotective strategies on ischemic stroke：review of evidence[J].Aging Dis，2018， 9（3）：507-522.

[20]Zhong X，Wang X，Fei F，et al.The molecular mechanism and neuroprotective effect of dihydrocapsaicin-induced mild hypothermia after cardiopulmonary resuscitation in rats[J].Ther Hypothermia Temp Manag，2018，8（2）：76-82.

[21]Kollmar R，Staykov D，D■rfler A，et al.Hypothermia reduces perihemorrhagic edema after intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2010，41（8）：1684-1689.

[22]Volbers B，Herrmann S，Willfarth W，et al.Impact of hypothermia initiation and duration on perihemorrhagic edema evolution after intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2016， 47（9）：2249-2255.

[23]Rincon F，Friedman DP，Bell R，et al.Targeted temperature management after intracerebral hemorrhage （TTM-ICH）：methodology of a prospective randomized clinical trial[J].Int J Stroke，2014，9（5）：646-651.

[24]Kollmar R，Juettler E，Huttner HB，et al.Cooling in intracerebral hemorrhage （CINCH）trial：protocol of a randomized German-Austrian clinical trial[J].Int J Stroke，2012，7（2）：168-172.

（收稿日期：2018-07-30  本文編辑：任秀兰）