儿童嗜血细胞综合征1例

盈竞男，陈彩霞

噬血细胞淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocyosis,HLH)，也称嗜血细胞综合征(hemophagocytie syndrome,HPS)，是多脏器高炎症性反应合并良性组织细胞增生、活化伴随噬血细胞现象的一类综合征[1-2]，其病因病机尚不明确。主要临床症状表现为发热、肝脾肿大、淋巴结肿、凝血功能障碍、脂代谢紊乱、中枢神经系统受累等多脏器病变[1,3]。HPS病人以儿童为主，年龄越小，临床表现差异越大，国内有报道本病初始症状为急性黄疸型肝炎为主要表现的病例[4]，这给临床诊断造成一定的困难，容易漏诊和误诊。本病病情进展迅速，病势凶险，未经及时治疗的HPS具有致命性，而即使经过积极的治疗，死亡率依然较高[5-6]，且预后不佳[7-8]。国内目前尚无发病率的报道，美国最近一项研究表明本病的发病率约为1.07/100 000，男女比例约为1∶1[9]。本病在儿科为罕见病，详细的病例报道具有重要参考价值，近日笔者收入HPS患儿1例，经治疗后病情得到较好控制，其病程及诊治经过具有较好的参考价值，故结合文献复习报告如下，以资参考。

1 病例资料

患儿女，3岁，因“反复发热1月余，咳嗽9 d，加重2 d”于2016年10月27日入住南京医科大学第二附属医院。患儿于9月25日无明显诱因下出现发热，热峰39.5 ℃，家长自予其口服布洛芬，抗生素(具体不详)效果不佳，每天均有发热，热峰未有明显下降，10月16日至当地入院治疗，查肝功能丙氨酸氨基转移酶148.0 U/L，天冬氨酸氨基转移酶18 0 U/L，血涂片是中性粒细胞核左移，血沉44 mm/h，血常规、心肌酶谱、EB病毒抗体及DNA、肺炎支原体抗体IgM、腺病毒抗体、抗“O”均正常，予“头孢米诺、热毒宁、复方甘草酸酐注射液”抗感染抗病毒、保肝治疗，仍持续高热，10月19日起出现咳嗽，行胸部X线、心脏彩超未见明显异常，21 d行骨髓穿刺，骨髓片示“正常骨髓像”，调整治疗方案，改予“头孢吡肟、阿奇霉素”抗感染，“更昔洛韦”抗病毒，26日予“丙种球蛋白”支持治疗，患儿仍持续高热，咳嗽较前加重，故10月27日出院至我院进一步治疗。入院时查体：T:39.3 ℃，P:130次/分，R:30次/分，W:15 kg；神志清晰，精神反应可，全身皮肤黏膜未见皮疹及瘀点，双侧颈部可及数枚米粒大小淋巴结，无压痛，活动度好，呼吸稍促，无鼻翼扇动，口唇微绀，口腔黏膜光滑，咽充血，扁桃体Ⅰ°，充血，未见明显脓性分泌物，颈软，气管居中，双肺呼吸音粗，可及少许粗湿罗音，心音有力，心率128次/分，律齐，未闻及杂音，腹软，无压痛反跳痛，肝脾肋下未及，肠鸣音正常，双下肢无水肿，四肢活动可，神经系统检查无异常。入院诊断为发热待查：EB病毒感染？支气管肺炎。入院后予复查肝肾功能、心肌酶谱、血清电解质、血涂片基本正常；免疫球蛋白组合、类风湿因子、抗“O”、血沉、血清铁蛋白、肺炎支原体抗体IgM、结核分枝杆菌抗体、EBV-DNA、甲肝抗体、丙肝抗体、 输血前常规正常；血清降钙素原(PCT)0.06 ng/mL，EB病毒抗体：EBV病毒VE抗体IgG抗体阳性(+)、EB病毒VA抗体IgG亲和力阳性(+)、EBV病毒VCA抗体IgM阴性、EBV病毒VEA抗体IgG阴性、EB病毒核心抗原IgG抗体阳性(+)；血常规(10月28日)：白细胞计数3.85×109/L，中性粒细胞百分比49.3%，淋巴细胞百分比59.6%，血红蛋白98.0 g/L，血小板计数302×109/L；自身抗体、ANCA抗体(10月31日)：抗核抗体弱阳性，余为阴性；CT：(1)头颅平扫未及异常，(2)两肺纹理增多增粗，(3)双侧腋窝多发增大淋巴结，(4)腹主动脉周围及双侧腹股沟区多发增大淋巴结，肠腔内见积液、积气、扩张，盆腔少量积液。柯萨奇CA16-RNA(-)；EV71-RNA(+)；肠道病毒EV71IgM(-)，IgM(+)。予“红霉素、阿糖腺苷”抗感染抗病毒(10月27日—10月30日)、雾化、补液、退热等治疗，并于10月31日起调整为更昔洛韦+利福平+头孢他啶抗感染治疗，注射用甲波尼龙琥珀酸钠抑制免疫反应(10月30日—11月1日)，11月1日请儿外科会诊，考虑淋巴结无明显增大，暂无活检指征；患儿仍反复高热，予注射用甲波尼龙琥珀酸钠30 mg，每12 h 1次，丙种球蛋白15 g(11月2日—11月4日)治疗后热峰不降，伴阵发性咳嗽，查体双手掌鱼际处充血明显，口唇干裂，颈部可扪及数枚肿大淋巴结，约1.5 cm×1.5 cm左右，无触痛，双侧腹股沟处可触及包块，考虑诊断为EB病毒感染、EV-71病毒感染，嗜血综合征？家长自予出院至上海复旦大学附属儿童医院就诊，多次查血常规未及异常，11月4日查铁蛋白>2 000 ng/mL，11月7日血常规查白细胞总数、血红蛋白、血小板下降，凝血功能凝血酶时间、D-二聚体、纤维蛋白降解异常，均升高，血沉92 mm/h，肝功能谷草69 IU/L，乳酸脱氢酶1 000 IU/L，予告病重，心电监护，予头孢他啶(11月8日—12月1日，头孢匹肟过敏)抗感染，予甲泼尼龙琥珀酸钠24 mg，qd(11月10日—11月12日、11月15日—12月1日)、丙种球蛋白5 g(11月8日—11月10日)、复方甘草酸酐注射液保肝、丹参及补液对症治疗。患儿查体多处淋巴结明显肿大，结合病史及相关检查，于11月10日全麻下行腹股沟淋巴结活检术，病例切片提示淋巴结T细胞及组织细胞高度增生；骨髓片提示骨髓增生减低，巨核增生明显活跃且有成熟障碍，切片中组织细胞增多，可见2%嗜血细胞，确诊为嗜血综合征，予甲强龙390 mg冲击治疗3 d并与瑞白等升白细胞，11月16起于环孢素胶囊25 mg，每12 h 1次，复查环保素浓度稍低后加用地尔硫卓口服增加血药浓度，后患儿体温平稳，无发热，胃纳及精神反应较前逐渐好转，复查血常规、CRP等均正常，病情平稳出院。

2 讨论

HPS是分原发性和继发性两大类。原发性HPS为常染色体隐性遗传，多见于婴幼儿；继发性HPS根据病因分为感染相关性HPS、肿瘤相关性HPS和巨噬细胞激活综合征[3]。目前认为无论是原发性还是继发性HPS，其共同发病机制都是高细胞因子血症。组织细胞、NK细胞及T淋巴细胞(CTLs )相互作用被激活、分泌大量的炎性介质[10]。在继发性或原发性NK细胞和CTLs功能缺陷的患儿，被感染的细胞无法清除，大量的炎症因子被激活，使CTLs及巨噬细胞处于活化状态。这种高细胞因子水平的持续存在，最终导致机体损伤而产生一系列临床症状[1]。而继发性HPS多为感染相关性HPS，多由病毒感染所致，以EB病毒最为常见[11]。EB病毒是最常见的疱疹病毒，可引起多种疾病，儿童约有50%的EBV原发性感染表现为传染性单核细胞增多症(IM),少数可进展为致命性EBV-HPS。EBV-HPS的发生机制目前尚无统一结论，目前认为主要与细胞免疫调节失衡、辅助性T细胞(Th1)过度活化、免疫活性细胞积聚(CTL、巨噬细胞及NK细胞等)以及炎症细胞因子的过度分泌有关[12-13]。炎症细胞因子的过量分泌导致持续发热，高水平的TNF-α诱导肝细胞凋亡、导致肝细胞坏死，引起肝功能损害，甚至衰竭[14]。同时，TNF-α及IFN-γ可引起高TG血症；TNF-α和IL-1可造成低Fg血症，甚至引起DIC；SLR-2R与IL-2结合抑制免疫反应，可导致继发性免疫缺陷[15]。全身性巨噬细胞/组织细胞繁殖、活化、吞噬血细胞，造成血细胞降低，产生嗜血现象。由此产生EBV-HPS临床表现，引起多脏器损伤，致使该病呈暴发性过程，一旦治疗不及时，可因DIC和多器官功能衰竭而迅速死亡。

HPS临床表现多样化，诊断标准缺乏特异性，早期诊断存在较大困难。为提高HPS的诊断、早期治疗、改善预后及降低病死率，国际组织细胞协会曾于1994年提出HPS94方案。但随着HPS病例报道的不断增多，部分HPS病人在发病初期缺乏典型表现，不能满足诊断标准，而在疾病后期才出现诊断标准中的某项，这极大地影响了本病的早期诊断和治疗。为此，国际组织细胞协会于2004年提出HPS-2004诊治方案，满足基因诊断标准或者下列8条标准中5条者即可以诊断HLH:(1) 发热;(2) 脾肿大;(3) 血细胞减少(外周血2系或3系减少)，血红蛋白<90 g/L，血小板<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L;(4) 高三酰甘油血症(禁食后三酰甘油 3.0 mmol/L和(或)低纤维蛋白原血症( 纤维蛋白原1.5 g/L) ;(5) 骨髓脾脏或淋巴结中可见噬血细胞但无肿瘤细胞证据;(6) 自然杀伤细胞( NK细胞)活性降低或缺失;(7) 铁蛋白 500 g/L;(8) sCD25( sIL-2R) ≥2 400 U/mL。EBV-HLH除符合以上诊断标准外，病具有EBV感染证据并除外其它原因激发。本例患儿持续发热，初期查肝功能、心肌酶谱、EB病毒抗体、EBV-DNA、铁蛋白等未及异常，首次查骨髓穿刺未找到嗜血细胞，并不符合HLH2004诊断标准，按原诊断标准极易导致失治误治。后期多次复查血常规、血涂片、骨髓片等，结合结果及临床表现，患儿符合5条标准：发热、脾肿大、血细胞(三系减少)、骨髓片中查到嗜血细胞、凝血功能异常，且血清铁蛋白和乳酸脱氢酶升高且EB病毒抗体EBV病毒VE抗体IgG抗体阳性(+)、EB病毒VA抗体IgG亲和力阳性(+)、EB病毒核心抗原IgG抗体阳性(+)、肝功能进行性恶化，故可诊断为EBV-HLH。此次病例提示EBV-HPS初起症状复杂，不一定完全符合诊断标准，患儿第一次骨髓穿刺并未发现嗜血细胞。HPS预后决定于疾病类型及确诊时间，故临床上要提高对本病的认识，对持续发热、肝脾肿大、淋巴结肿大、血液系统进行性改变者应予骨髓穿刺检查，对初查阴性者应积极多次、多部位复查，反复参照HPS-2004的详细诊治指南，以期尽早明确诊断、治疗，挽救生命。