血清骨代谢标志物在类风湿关节炎诊疗中的意义

闫学朋，毛古燧，付俊，黄传兵

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是以关节滑膜炎为特征的慢性全身性免疫性疾病，是临床常见的一类以对称性多关节炎为主要表现，以关节破坏为病变结果的炎症性关节病，受累关节表现为疼痛、肿胀、畸形、功能障碍，此类疾病多呈现为慢性反复发病，最终导致病变关节功能丧失[1]。RA至发病伊始即出现关节损伤，这种损伤往往并不伴发明显的临床症状，此时的放射学检查及与RA相关的免疫学指标并不能很好的检测出病变。而骨代谢指标是在早期骨质破坏不明显的时候就可以体现骨质破坏的生化指标。骨代谢标志物与RA的发生、发展及预后之间的关联性正在逐步被发现，并且得到临床医生的重视，不同岗位的学者正从自己的领域对骨代谢标志物与RA之间相关性作出诠释，骨代谢标志物与RA相关性研究的重要意义已得到学界的认可。骨代谢标志物在RA早期诊断中重要作用，在RA病程进展中重要地位及在治疗方案中的所提供的依据均已被临床重视。骨代谢标志物在RA诊疗及预后中的重要作用已被认可，但是，骨代谢标志物与RA之间的确切关系并未被明确，如何明确骨代谢标志物在RA中的量化作用及如何使得骨代谢标志物在临床上得到更广泛的认可显得日趋重要，笔者在梳理国内外近5年骨代谢标志物与RA相关性文献后，就骨代谢标志物在RA诊疗中的研究进展做一综述。

1 骨代谢标志物与类风湿关节炎相关性研究的意义

1.1骨代谢标志物骨代谢是破骨细胞的破骨作用与成骨细胞的成骨作用之间的动态平衡[2]。骨代谢标志物主要分为三大类：BTMs，骨代谢调控激素和一般生化标志物(Bone turnover markers)[3]，研究血清骨代谢标志物在类风湿关节炎诊疗中的意义主要强调BTMs。BTMs可以分为两类：一是骨吸收标志物，即破骨细胞的活性；二是骨形成标志物，即成骨细胞活性[4]。骨吸收标志物主要包括I型胶原梭基末端肽(CTX-1)、I型胶原氨基末端肽(NTX-1)、I型胶原交联梭基末端肤(1CTP)、尿脱氧吡啶诺林(D-PYR)、耐酒石酸盐(TRACP)等[5]。骨形成标志物主要包括I型前胶原梭基端前肽(P1CP)、碱性磷酸酶(ALP)、I型前胶原氨基端前肽(P1NP)、骨碱性磷酸酶(BALP)等。BTMs在骨质疏松、骨折等骨质破坏疾病的诊疗中承担着重要作用，可决定其治疗方案及疗效的评定。已报道的相关研究证明骨代谢标志物的测定在代谢性骨病的诊疗以及疗效的评估中具有不可替代的作用[6]。骨代谢标志物作为无创性检查方法，在代谢性骨病的诊疗中占有重要地位，并且随着检测方法的不断更新和相关研究的不断深入，骨代谢标志物将成为代谢性骨病危险评估和治疗的有利工具[7]。

1.2骨代谢与RA相关性RA以全身及受累关节周围骨丢失、骨质破环和关节功能丧失为主要特征[8]。RA的病情呈进展性，从疾病开始早期即表现出轻微的骨质破坏，随着病情的发展骨质破坏不断加重[9]。RA病情发展主要分为两个部分，第一部分主要病变为关节渗出和关节间隙变窄。第二部分病变主要是关节软骨收到侵蚀，出现骨质疏松，并最终发展成关节破坏和关节功能丧失[10]。可以说在RA病人中骨质破坏是广泛存在的，尤其是在RA活动期其骨质破坏更加明显。有报道指出RA病人骨质疏松的发生率是正常人的两倍[11]。骨代谢指标的测定是了解骨形成和骨吸收动态变化的重要手段。故RA病人应定期测定BGP、CTX、P1NP、BAP、D-Pyr等指标，以了解RA病人的骨代谢状态，这对早期治疗及选择最佳药物、改善骨缺失等具有重要的临床意义[12]。

2 国内外研究现状

2.1骨代谢在RA诊断中的重要作用目前RA早期诊断主要依赖于与RA相关的血清学标志物等实验室检查及以X线为主的影像学检查，根据RA的病程特点不难发现RA病人在早期病变过程中以不明显的骨质变化为主，在这个阶段骨代谢指标往往先于X片及RF等实验室诊断，对于疾病的诊断及治疗及病情评估都有着十分重要的意义[13]。尤其对于RA继发骨质疏松的病人检测骨代谢指标对于早期的诊疗及病情评估发挥重要作用[14]。

2.2骨代谢标志物与RA病程进展相关性骨代谢指标NTX-1及B-ALP测定可作为早期活动性指标[15]。有报道指出RA病人血清中NTX-1与CRP水平呈正相关关系，提示RA病人骨吸收的主要原因可能是由于炎症增强引起[16]。骨代谢指标s-CTX、sP1NP、 s-CTX/P1NP比值的检测与RA病人的疾病活动性密切相关[17]。相关研究证明骨代谢指标与RA病人病情活动指标、放射学评分及骨密度之间存在相关性，从骨代谢入手判定RA病情真实可靠[18]。沈晓濛等[19]研究发现s-CTX与疾病活动性指标CRP呈正相关，s-CTX/s- P1NP 比值与RA病人关节肿胀指数及CRP等均呈正相关。吕伟等研究发现RA病人的X线分期与骨吸收指标CTX呈正相关，与BMD 呈负相关外，随着X线分期的递进CTX水平明显上升，由此证明了CTX可以用来衡量RA病人的骨破坏程度[20]。CTX-1和BAP是评价骨吸收和骨形成的特异性生化指标，且CTX-1可作为判定RA病程进展的指标，用以衡量骨吸收的敏感指标，故检测CTX-1和BAP不仅可以发现RA病人的骨代谢呈现一种很明显的骨吸收增加的状态,而且对RA 病情活动性及预后均有参考价值[21]。RA病人的病程进展与骨破环是相辅相成的，最终导致破骨细胞和成骨细胞的动态平衡失衡，继而导致骨质破坏加重，形成骨质疏松[10]。越来越多的研究发现RA病人的骨破坏与骨的生物学指标密切相关[22]。多项研究均证实RA病人的骨吸收增加[23]，骨代谢平衡破坏，并且随着RA病程的进展成骨细胞成骨作用逐渐被削弱，破骨细胞破骨作用逐渐增强。

2.3骨代谢指标对RA治疗方案的影响娄爱菊等[24]研究发现与正常人相比RA病人骨量下降明显，及时监测RA病人骨代谢水平的变化对于治疗方案改变有着极为重要衡量标准。阻止RA病人的骨破坏可以在一定程度上阻止RA病程进展[25]。徐建明等[26]研究发现多种促炎症介质是导致RA合并骨量丢失的重要介质，OPG-RANKL-RANK(骨保护素-核因子-KB受体活化因子配体-核因子-B受体活化因子)系统是骨代谢的重要环节，截断其中任意一条路径，都可以达到控制RA病程进展和延缓骨质破坏的目标。朱浪静等[27]研究发现骨形成标志物P1NP和N-MID-OC(大片段氨基中段降钙素)均可作为RA病情变化的辅助性指标，在治疗过程中应当定时检测P1NP和N-MID-OC的变化，以便衡量治疗的方案的可行性。骨代谢在RA病人体内成骨作用减弱，破骨作用增强，呈现高转换型骨丢失的状态，检测骨代谢指标的变化可以预测RA病人的骨破坏进展，依此及时调整治疗方案，可为RA的治疗提供依据[28]。 密切观察骨代谢指标变化，借此判定RA活动性并制定治疗方案，以达到控制RA病情[29]。绝大部分RA病人关节破坏呈进行性发展，故早期明确RA病人关节骨质破坏进展的程度有助于制定合适的治疗方案，临床上可通过测定相关骨代谢标志物水平及早的了解骨质破坏程度，对于关节破坏进展迅速的病人，可根据情况适时联合使用改变病情抗风湿病药、生物制剂或糖皮质激素治疗。

3 总结及展望

综上所述，RA是目前发病率较高的风湿免疫系统疾病，以关节的慢性病变为主。其发病从开始到结束都以关节损伤为主要变现，从初期轻微的骨质破坏都后期的关节畸形，均可以骨质的破坏来衡量其病程的进展。从骨代谢标志物入手衡量RA病人的骨质破坏情况进而决定治疗方案，可以对RA病人的病情有一个很好的评估和预测。从目前已经报道的相关研究结果可以看出骨代谢标志物在RA的诊疗及预后中有着极为重要的作用，基于骨代谢标志物与RA相关性的研究具有重要的现实意义。从不同角度进行的骨代谢标志物与RA相关性的研究均提示骨代谢标志物对于RA骨质破坏极为敏感，尤其是对RA的病情变化中骨质破坏表现的更为敏感。骨代谢标志物的监测对于RA病情的掌握及预后有着十分重要的意义。但仍有一些问题不容忽视:(1)目前基于骨代谢标志物与RA相关性的研究报道大多以回顾性为主，前瞻性研究则较少，而且各项研究可重复性较差，使得结果报道难以得到广泛的认可。(2)近年来，虽然骨代谢标志物与RA相关性的研究无论是实验室研究还是临床研究均数量上均有提升，但大都趋向于某一种趋势，在研究广度和深度上并没有明显的提高。(3)目前尚未明确骨代谢标志物在RA病情变化中的量化指标，骨代谢标志物与RA之间相关性处于笼统的概念。笔者认为骨代谢标志物在RA的诊疗中的重要作用应当得到进一步的重视的同时，还应在深度和广度上有更进一步的追求。骨代谢标志物在RA病情变化及骨质破坏中的具体作用应当有一个量化的标准。在RA的诊疗及疾病活动评定过程中骨代谢标志物的检测应当逐步成为一种常规。另外还应密切关注RA病人的骨代谢平衡状态，以期从阻止骨质破坏的角度阻止RA病程进展。