持续正压通气治疗早产儿失败的危险因素及结局的系统评价和Meta分析

陆 艺 李双双 余章斌 周金君

持续正压通气(CPAP)是目前给予早产儿呼吸支持中最普遍的无创通气模式，可用于早产儿初始呼吸支持、拔管后呼吸支持及后期维持支持。目前CPAP使用有严格的适应证[1]，CPAP适用于：有自主呼吸的极早产儿(出生胎龄25～28周)，产房早期预防性应用；可能发生RDS的高危早产儿；早产儿呼吸暂停；RDS患儿使用表面活性物质后病情稳定，拨出气管导管后；机械通气撤机后，出现明显的三凹征和(或)呼吸窘迫。CPAP治疗过程中也会出现早产儿病情恶化即治疗失败。关于CPAP治疗失败的原因的研究较少。本文对于CPAP治疗早产儿失败的危险因素，治疗失败对早产儿病死率、并发症等结局的影响进行系统评价。

1 方法

1.1 文献纳入标准 同时满足：①研究对象为胎龄≤32周或体重<1 500 g的早产儿；②病例对照研究或队列研究；③暴露因素为CPAP治疗失败(使用CPAP后不能维持治疗，需要气管插管进行机械通气[2])；④文献语种限中英文，国籍不限。

1.2 文献排除标准 ①重复发表的文献；②无法提取原始数据且通过各种渠道索取无果，数据计算有误或质量较差的文献(NOS评分<3分)；③传统综述、不以人为研究对象的文献。

1.3 文献检索策略 ①检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国生物医学、中国知网、万方数据库、维普中文科技期刊数据库。 ②检索文献起止时间均从建库起至2019年4月1日。③检索语种为中文和英文。④检索方式采用主题词和自由词相结合，以PubMed为例的英文检索式：#1 Noninvasive Ventilation[MeSH Terms]，#2 Continuous Positive Airway Pressure[MeSH Terms]，#3 CPAP，#4 ncpap，#5 #1 OR #2 OR #3 OR #4，#6 Infant, Extremely Premature，#7 Infant, Premature，#8 Very Low Birth Weight，#9 Extremely Low Birth Weight，#10 #6 OR #7 OR #8 OR #9，#11 #5。中文检索词：无创，无创通气，无创正压通气，持续正压通气，CPAP，经鼻正压通气，早产儿，极低出生体重儿，新生儿。⑤手工检索会议资料和追溯纳入文献的相关参考文献。

1.4 文献筛选 由陆艺、余章斌根据本文纳入和排除标准各自独立筛选文献，如有分歧，则由李双双决定。

1.5 资料提取 研究设计、研究时间、纳入标准、样本量、CPAP失败定义、CPAP失败率、危险因素、结局指标。危险因素包括：胎龄、出生体重、母并发症、产前激素、剖宫产、多胎、胎膜早破、性别、1 min Apgar、5 min Apgar、CPAP初始PEEP、初始FiO2、重度RDS；主要结局指标：病死率、支气管肺发育不良(BPD)；次要结局指标：气胸、重度早产儿视网膜病(ROP)、坏死性小肠结肠炎(NEC)和颅内出血(IVH)的发生率等。

1.6 文献质量评估 由陆艺、余章斌各自独立根据NOS量表行文献偏倚风险评价，4分以下为偏倚风险高，5分以上为偏倚风险低。

1.7 统计学方法 应用Rev Man 5.3统计软件将资料进行定量综合及Meta分析。首先对纳入的研究进行异质性分析，采用χ2检验，P≥0.1为研究间具有同质性，采用固定效应模型描述；P<0.1为研究间具有异质性，采用随机效应模型描述。对CPAP治疗早产儿失败的危险因素及对早产儿结局的影响进行Meta分析。计量资料选取标准均数差(SMD)及95% CI为效应指标，计数资料选取两个率的比值比(OR)及95% CI为效应指标，P<0.05为差异有统计学意义，若原文献中只提供了中位数或四分位，则通过Wan和Luo在2017年提出的公式转化为均数和标准差[3]。纳入文献是否存在偏倚采用漏斗图进行评估。

2 结果

2.1 文献检索结果及特征 共检索到文献7 946篇，其中中文文献4 302篇，英文文献3 636篇。排除重复发表文献578篇；初步阅读标题、摘要排除明显不相关文献7 135篇；通过阅读全文排除215篇，10篇文献进入本文Meta分析[4-13](图1)，共纳入13 075例病例，CPAP成功9 737例，失败3 338例，CPAP治疗早产儿的失败率为21%～51%，1项研究纳入>1 000例[5]，6项为多中心研究[5,7-9,11,13]， 3项研究为出生体重<1 500 g的极/超低出生体重儿[6,11,13]，7项研究为胎龄<32周的早产儿[4,,5,7-10,12]。纳入研究的一般情况见表1。

图1文献纳入和排除流程图

2.2 纳入文献偏倚风险评价 表2显示，10篇文献偏倚风险评价均≥6分。

2.3 Meta分析

2.3.1 CPAP治疗早产儿失败的危险因素的分析 表3显示，胎龄、出生体重、产前激素、多胎、性别男、CPAP初始PEEP、初始吸入氧浓度(FiO2)、RDS均为CPAP治疗失败的危险因素，其SMD/OR(95%CI)分别为：-0.83(-1.10，-0.55)、-0.97(-1.39，-0.55)、0.83(0.76，0.90)、0.88(0.79，0.98)、1.29(1.19，1.40)、0.96(0.54，1.38)、7.6(3.93，11.26)、5.94(3.55，9.94)，且P均<0.05；母亲并发症、剖宫产、胎膜早破、1 min Apgar、5 min Apgar对CPAP治疗失败没有影响，P均>0.05。

表1 文献一般情况

注 危险因素：a为胎龄、b为出生体重、c为母并发症、d为产前激素、e为剖腹产、f为多胎、g为胎膜早破、h为性别男性、i为1分钟Apgar、j为5分钟Apgar、k为CPAP初始PEEP、l为初始FiO2、m为RDS；结局指标：①病死率、②支气管肺发育不良、③气胸、④早产儿视网膜病、⑤坏死性小肠结肠炎、⑥颅内出血

2.3.2 CPAP治疗失败对早产儿结局的影响

2.3.2.1 主要结局指标 5篇研究[5,6,8,10,12]报道了CPAP治疗失败对早产儿病死率及BPD发生率的影响，图2显示，I2=0～21%，固定效应模型，CPAP失败会增加早产儿病死率(OR=5.07，95%CI：3.66～7.01，P<0.05)；图3显示，I2=0，固定效应模型，CPAP失败会增加早产儿BPD发生率(OR=3.99，95%CI ：3.50，4.55，P<0.05)。

2.3.2.2 次要结局指标 表4显示，4篇研究[5,8,10,12]分别报道了CPAP治疗失败对早产儿发生气胸、ROP、NEC、IVH的影响，其中对气胸结局的异质性分析I2=73%，随机效应模型，ROP、NEC和IVH异质性检验I2均<50%，固定效应模型，CPAP治疗失败会增加早产儿发生气胸、ROP、NEC、IVH的概率。

表2 纳入研究质量评价情况(NOS量表)

表3 CPAP治疗早产儿失败的危险因素的Meta分析

注 对照为CPAP治疗早产儿成功组

图2 CPAP治疗失败对早产儿病死率影响的Meta分析

图3CPAP治疗失败对早产儿BPD发生率影响的Meta分析

表4 次要结局指标Meta分析

2.4 发表偏倚 对主要结局指标病死率(图4)和BPD发生率(图5)行漏斗图检验，未发现统计学意义的偏倚。

图4 CPAP治疗失败对早产儿病死率影响

图5CPAP治疗失败对早产儿BPD发生率影响

2.5 敏感性分析 文献[5]对本文Meta分析主要和次要结局指标中的权重达46.7%～91.3%，为尽可减少异质性发生，以剩余的9篇文献[4,6-12]进行Meta分析(表5)，病死率、BPD、气胸、ROP、NEC、IVH的OR(95%CI)分别为：3.30(1.81～6.02)、4.05(2.54～6.47)、4.16(1.28～13.48)、0.53(0.06～4.53)、3.08(1.28～7.40)、5.96(1.83～19.36)、其主要结局及气胸、NEC、IVH的P均<0.05，仅ROP的P值为0.56，考虑剔除大量样本，提取分析的样本量小有关，综上所述本次Meta分析结果稳健。

表5 CPAP治疗早产儿失败结局的Meta分析

3 讨论

CPAP的应用可以减少早产儿机械通气带来的肺部气压伤[14]，减轻远期的肺功能减退，从而提高早产儿的生活质量[15]。但是，部分患儿CPAP治疗失败，CPAP治疗失败是指患儿出现频繁的呼吸暂停；RDS患儿需使用肺表面活性物质治疗时；FiO2>0.6～0.7，PaO260～65 mmHg，伴有持续性酸中毒pH值<7.20时需要气管插管，进行机械通气[2]。Isayama等[16]已对各种无创通气和有创通气治疗早产儿出现的各种结局进行了Meta分析，但目前仍没有关于无创机械通气治疗失败的危险因素分析及对早产儿结局的系统评价。

本次Meta分析纳入了6项多中心研究[5,7-9,11,13]，单个研究的最大样本量达11 684例。其中提取研究的早产儿均为胎龄<32周，或者出生体重<1 500 g，因为这部分早产儿肺部发育不成熟，更容易发生CPAP治疗的失败，更应该得到关注。

本次Meta分析显示，可影响CPAP治疗早产儿失败率的因素包括胎龄、出生体重、产前激素、多胎、性别男和RDS。胎龄越小、出生体重越小的早产儿，CPAP治疗失败的可能性越大；CPAP初始PEEP和初始FiO2越大，CPAP治疗失败的可能性越大；多胎、性别男和RDS均为CPAP治疗失败的危险因素；使用产前激素为CPAP治疗失败的保护因素。本研究中没有将PS纳入危险因素分析，因为PS与RDS有明显关联，可能会导致研究的异质性，但其他临床研究[17-20]表明使用PS后高达50%的病例中可以避免CPAP失败，PS的使用降低了RDS的严重程度从而减少了CPAP失败，进一步证实RDS是CPAP失败的危险因素。同时，胎龄越小、出生体重越低的早产儿，肺部发育越不完全，越不能自主产生PS，因此CPAP治疗失败率越高，而产前激素的使用可促进肺部成熟，更早产生PS，减少CPAP治疗失败率[21]，与本次Meta分析结果一致。CPAP初始PEEP及初始FiO2的设定在治疗早产儿时尤其重要，特别是生后1～2 h，虽然目前没有明确规定，但Meta分析纳入的临床研究[6,8-11,13]同时认为当FiO2>0.5时CPAP治疗失败率明显增加，而PEEP与FiO2相辅相成，有研究表明，男性是因为生后需要的氧浓度高而成为危险因素的。母并发症、剖宫产、胎膜早破、1 min Apgar、5 min Apgar评分在Meta分析中差异无统计学意义。

本次Meta分析显示，在CPAP治疗早产儿失败的结局中，除了早产儿败血症发生率没有增加，病死率及BPD、气胸、ROP、NEC、IVH的发病率均增加。与CPAP治疗失败使早产儿有创通气及吸氧的时间增加有关，Morley等[22]研究发现，机械通气导致早产儿病死率及BPD发生率增加，与本文研究结果一致；而吸氧时间增加会增加ROP的发生率[23,24]，该结论已经被证实；NEC与IVH发生率的增加可能不仅仅与CPAP治疗失败直接相关，因为其本身与早产儿的胎龄等其他混杂因素相关，综合作用使CPAP治疗失败导致阳性结局。

本研究采用NOS行文献偏倚风险评价，10项研究均为≥6分的低偏倚风险文献，无基于中国人群的中文文献。