多中心大于胎龄儿新生儿期死亡原因及风险的病例对照研究

中国新生儿死亡原因及相关因素多中心调查协作组

新生儿根据胎龄和体重，可分为小于胎龄儿(SGA)、适于胎龄儿(AGA)和大于胎龄儿(LGA)[1]。研究显示SGA新生儿病死率、疾病患病率显著高于AGA[2-4]。LGA尤其是巨大儿(出生体重>4 000 g)，母亲多患妊娠期糖尿病[5]，可导致新生儿低血糖、产伤情况发生等，但是否增加新生儿病死率？在不伴有母亲妊娠期疾病(妊娠期糖尿病和高血压)的LGA和AGA足月儿中比较窒息、新生儿呼吸窘迫综合征、机械通气、Ⅲ-Ⅳ级颅内出血、新生儿坏死性小肠结肠炎、败血症、惊厥、脑室周围软化、死产和新生儿死亡的联合风险在LGA中显著增加(LGA 15%vsAGA 10%，矫正OR： 1.58；95%CI: 1.46～1.70)；单独分析死产及新生儿死亡风险，LGA和AGA则差异无统计学意义。[6]但对于伴有妊娠期母亲疾病的新生儿结论不明，此外，该研究也未对LGA死亡具体原因进行分析。本文通过多中心回顾性收集临床数据，将LGA与AGA比较，了解LGA的主要死亡原因并评估LGA死亡风险。

1 方法

1.1 研究设计 病例对照研究。以《中国新生儿死亡原因多中心调查》数据库中的LGA为病例组，分别以全部AGA和配对AGA(1∶1)为对照组，比较LGA和AGA新生儿期死亡原因。并通过整体人群中LGA和AGA活产婴儿比例，估计全部LGA死亡风险。

1.2 多中心数据来源 由复旦大学附属儿科医院(我院)卫健委新生儿重点实验室建立的《中国新生儿死亡原因多中心调查》数据库，包括全国39家三级医院新生儿科，按要求上报胎龄≥24周的所有死亡病例至数据库，包括基本信息、家庭情况、受孕及孕产情况、母亲孕期及胎儿患病、分娩情况、出生时情况及产房复苏处理、重要检查结果、主要治疗、死亡时间和地点、死亡原因、尸检结果和最后诊断等12个模块(66项)，其中56项为菜单选择，10项为人工文字录入(住院费用、母亲孕期其他疾病、其他病原名称、死亡原因、尸检结果、其他诊断等)。我院总体管理数据库并有专人负责，制定操作指南、提供线上沟通平台、对数据录入人员进行培训和数据审核(数据上报完整性，病情判断和死亡原因逻辑分析等)。

1.3 相关定义 ①依据中国不同胎龄新生儿出生体重曲线[1]，LGA为出生体重>同性别、同胎龄出生体重P90；AGA为出生体重为同性别、同胎龄出生体重P10～P90。②依据胎龄分组[7]，晚期早产儿为胎龄34+0～36+6周，早期足月儿为胎龄37+0～38+6周，晚期足月儿为39+0～41+6周。③按照死亡日龄分类[8]：活产婴儿生后≤28 d死亡诊断为新生儿期死亡，生后≤7 d死亡为早期新生儿死亡，生后8～28 d死亡为晚期新生儿死亡。

1.4 LGA组纳入标准 在数据库中选择同时符合单胎出生和晚期早产儿或足月儿的连续病例。

1.5 AGA组匹配原则 在数据库中选择AGA连续病例(全部AGA)，在全部AGA中以单胎、胎龄(<1周)、性别、来源医院与LGA进行1∶1匹配。

1.6 数据收集 从数据库中采集以下信息。(1)母亲因素：①年龄(<20岁，～34岁和≥35岁)，怀孕方式(试管婴儿、自然受孕)，②孕期疾病：妊娠期高血压，收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg(是/否)，③妊娠期糖尿病：空腹血糖异常或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)阳性(是/否)，④绒毛膜羊膜炎：临床或病理诊断(是/否)，⑤胆汁淤积：血清总胆汁酸>10 μmol·L-1(是/否)，⑥贫血：外周Hb<110 g·L-1(是/否)。(2)围生期因素：①宫内窘迫：胎动、胎心监护或脐动脉血流异常(是/否)，②胎膜早破：≥18 h(是/否)，③产式(剖宫产、阴道分娩)，④Apgar评分(≤7分、～10分)，⑤产房复苏(产房插管、胸外按压、肾上腺素)。(3)新生儿因素：①出生体重(g)，②胎龄(整胎龄，周)，③死亡原因。

1.7 死亡原因 死亡病例讨论是医院18项核心制度之一，各医院对死亡病例均进行新生儿科内讨论明确死亡原因，故以录入病历首页中的第一死亡诊断为依据。对上报的死亡原因数据库由专人审核，如对上报死亡原因判断存在商榷，则反馈病例所在医院的指定专家，再行死亡原因判定。

1.8 死亡原因分类 根据WHO ICD-PM围生期死亡原因分类标准[9]，将新生儿期死亡原因分为11类(表1)。数据库中死亡原因诊断名称均统一归纳至ICD-PM分类行统计分析。

表1 ICD-PM新生儿死亡原因分类及相对应的数据库原始死亡诊断

注 1)：不适用本研究

1.9 统计学分析 数据分析采用SPSS 25.0软件。计量资料以中位数(P25, P75)表示，组间比较采用曼-惠特尼U检验；分类变量以n(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法检验。分析LGA和AGA的死亡原因分布特点，计算死亡病例中LGA的死亡风险，并对LGA和AGA具有显著差异的相关因素进行校正，矫正方法通过多元Logistic回归分析完成，以aOR(95%CI)和P值表示。因数据库仅包含死亡病例，不计算病死率。基于整体人群中，LGA与AGA的活产单胎婴儿比例为1∶8[即10%：(90%-10%)=1∶8]。2015年我国活产婴儿新生儿期整体死亡率约为5.5‰，估计LGA全部死亡风险，及死于特定死亡原因的风险[10]。应用χ2检验估计整体人群中LGA的死亡风险，以OR(95%CI)表示。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 LGA和AGA死亡病例临床特点 2016年7月1日至2019年6月30日数据库中符合新生儿期死亡病例的LGA和AGA的新生儿期死亡病例分别为126和1 183例。表2显示，新生儿的主要特征(出生体重、母亲妊娠期糖尿病患病率)LGA组与全部AGA和匹配AGA组差异有统计学意义。匹配AGA组与全部AGA组，除剖宫产率以外主要临床特征差异无统计学意义。

2.2 LGA组和匹配AGA组新生儿期死亡时间及死亡原因比较 表3显示，多因素回归分析，矫正出生体重和妊娠期糖尿病因素，在早期新生儿死亡占比和N10：罕见新生儿疾病(肿瘤，婴儿猝死综合征等)LGA和匹配AGA组差异有统计学意义，特别是LGA组早期新生儿死亡风险较匹配AGA组增加1.94倍。

LGA的主要死亡原因包括N1(先天性疾病)、N4(围产期窒息)、N7(呼吸和心血管疾病)、N6(重症感染)，构成比分别为29.4%、21.4%、14.3%和11.9%。N1最主要的疾病类型为先天性心脏病(33.3%，12/36)和先天性消化道畸形25%(9/36)；N6最主要的疾病类型为败血症(60.0%，9/15)和重症肺炎(26.7%，4/15)；N7最主要的疾病类型为NRDS(55.6%，10/18)和胎粪吸入综合征(27.8%，5/18)。

表2 LGA与全部AGA和匹配AGA比较[n(%)]

注 1)：Fisher精确概率法检验；2)：中位数(四分位数)，曼-惠特尼U检验,P1:LGAvs.整体AGA,P2:LGAvs匹配AGA，P3:整体AGAvs匹配AGA

表3 LGA和匹配AGA新生儿期死亡时间及死亡原因比较[n(%)]

注 1)：多因素回归分析，矫正因素：出生体重、妊娠期糖尿病

2.3 整体人群活产婴儿LGA死亡风险评估 表4显示，和AGA相比较，LGA具有相似的新生儿全因死亡风险OR=0.852(95%CI：0.709～1.024)，P=0.088；LGA死于重症感染的风险显著低于AGA对照组，OR=0.541(95%CI：0.320～0.912)，P=0.019，但死于先天性疾病、窒息、呼吸和心血管疾病的风险，LGA和AGA差异无统计学意义。

表4 整体人群活产婴儿LGA死亡风险评估(n)

注 1)：死亡率<0.55%，x(假设人群活产婴儿数量)>22 909(126/0.55%)；OR值固定。假设x=23 000;2)： Fisher's 精确检验

3 讨论

本文队列数据来源于我院卫健委新生儿疾病重点实验室建立的《中国新生儿死亡原因多中心调查》数据库中的39家三级医院新生儿科，与我院长期保持着密切的临床和学术交流，既往也有派员到我院新生儿中心进修学习，对死亡病例上报的数据的培训和质量要求有较高配合程度，特别是线上沟通平台，可随时对上报数据进行咨询。

本文在数据库中选择单胎出生，晚期早产儿或足月儿为LGA组、以全部AGA(1 183例)和以1∶1配对AGA(126例)为对照组，整体与配对AGA主要临床特征仅在剖宫产率差异有统计学意义，说明匹配AGA组可以代表全部AGA。

出生体重处于同胎龄体重的百分位数是反映宫内发育状况的重要指标，与围生期及远期预后相关。LGA的研究虽然不多，但死亡风险研究结论仍存在明显差异，有报道中晚期早产儿和足月儿LGA死亡风险和AGA差异无统计学意义[11,12]。也有研究提示LGA死亡风险低于AGA[13,14]。本文估计LGA全因死亡风险和AGA差异无统计学意义。基于WHO ICD-PM新生儿死亡原因分类进行统计分析，本文LGA最主要的死亡原因N1(先天性疾病)、N4(围产期窒息)、N7(呼吸和心血管疾病)和N6(重症感染)的总体构成比达77%。具体疾病为先天性心脏病、先天性消化道畸形、败血症、重症肺炎、NRDS和胎粪吸入综合征。

本研究发现LGA生后早期死亡比例显著高于AGA，提示LGA死亡病例生后早期病情较重，需要加强早期监测、提高诊疗水平。LGA组死亡原因分类构成比中，虽然N8、N10、N11 LGA与AGA差异无统计学意义，但LGA高于AGA组，所包含的主要疾病类型有肠穿孔、胎儿水肿、肿瘤等，需要多学科协作(如肠穿孔、肿瘤)或者疾病累及多系统(如胎儿水肿)。此外，死亡原因构成分析显示，主要死亡原因，包括先天疾病，窒息，感染，呼吸疾病等，LGA组和AGA组差异无统计学意义；但N10(肿瘤，婴儿猝死综合征)，LGA显著高于AGA。本研究结论和成人研究结果相似，LGA成年后死于恶性肿瘤的风险显著高于AGA(死亡风险HR=1.21，95%CI：1.01～1.46)[14]。因此对于LGA，新生儿期及成年后应警惕增高的恶性肿瘤风险。

整体人群死亡风险评估，LGA不增加死亡风险。但主要死亡原因中，LGA死于重症感染的风险显著低于AGA组。既往有研究显示[14]，LGA成年后死于感染的风险也有低于AGA的趋势(死亡风险HR=0.74，95%CI：0.48～1.12)。机制尚不明确，感染的影响因素较多，如胎龄、体重、产前因素、围生期因素以及产后因素等[15-17]。LGA宫内营养状态、免疫发育是否优于AGA，有待进一步证实。此外，虽然LGA组母亲妊娠期糖尿病发生率显著高于AGA，而妊娠期糖尿病是LGA的主要高危因素，且增加NROS风险[18-20]，但本研究未发现LGA死于呼吸衰竭风险增高。究其可能原因如下：①和国内小胎龄早产儿放弃治疗率高不同，晚期早产儿和足月儿放弃治疗率低，呼吸疾病救治率高；②国内三级医院新生儿呼吸管理设施和技术成熟，呼吸疾病救治成功率高，数据库中的39家三级医院，100%配备且常规使用常频和高频呼吸机，76.9%(30/39)具备一氧化氮治疗技术。

值得指出的是，虽然本研究并未发现LGA死亡风险高于AGA，但大量研究已表明LGA增加新生儿期相关疾病风险，如产伤、臂丛神经损伤、NRDS和低血糖等；且LGA剖宫产率高，造成母亲健康风险[6,21]。因此仍需对LGA的高危因素，如妊娠期糖尿病，合理诊断、早期干预，降低LGA发生风险[22-24]。对于巨大儿产前超声是临床实践中重要的预测工具[25,26]。对于足月妊娠，预测巨大儿，提前引产终止妊娠可有效降低产伤、臂丛神经损伤、骨折、肩关节脱位等疾病风险[27,28]。

本研究通过多中心调查探究国内LGA的死亡原因及死亡风险，为LGA生后新生儿期临床管理提供了重要参考依据。本文不足与局限在于：①本文胎龄和体重等临床资料基于病历记录并上报到数据库，而非基于病历记录的导入，可能存在信息录入偏倚，特别是人工文字录入项目；②参与本研究的机构为三级医院，研究结论对低级别医疗机构的推广存在局限性。③本研究中对数据库全部LGA的死亡风险进行了估算，但无法对整体人群出生体重、胎龄等死亡相关因素进行矫正，研究结果需要大样本全人群数据进一步证实。

中国新生儿死亡原因及相关因素多中心调查协作组：各协作组单位第一作者对本文有同等贡献。复旦大学附属儿科医院(巴音，陈超，周建国)；吉林大学白求恩第一医院(武辉，韩军)；中国医科大学附属盛京医院(王萌，毛健)；哈尔滨医科大学附属第一医院(姜春明，刘慧颖)；首都医科大学附属北京儿童医院(匡婵娟，耿文静，黑明燕)；天津市儿童医院(张称，张芳)；内蒙古自治区妇幼保健院(王红云，赵乌云)；河北医科大学第二医院(郭文香，路亮)；山西省长治市妇幼保健院(冯秀芳，常霞，岳毛毛)；济南市儿童医院(李晓莺，刘向红)；上海市儿童医院(裘刚，洪文超)；南京市儿童医院(吴越，程锐)；安徽省儿童医院(王丽丽，郑洪)；温州医科大学附属第二医院(陈尚勤，陈思)；浙江宁波市妇女儿童医院(吕勤，门光国)；江西省儿童医院(陈丽萍，周敏丽)；泉州市儿童医院(陈冬梅，王瑞泉，方凌毓)；厦门市妇幼保健院(林新祝，吴琳琳，马斯敏)；绍兴市妇幼保健院(朱红丹，潘景)；广东省妇幼保健院(王俊平，杨杰)；深圳市妇幼保健院(杨传忠，孙盼盼)；广西壮族自治区妇幼保健院(韦秋芬，郭小芳，冯琳)；海南省妇女儿童医学中心(羊玲，李文琳)；郑州大学第一附属医院(程秀永，郝庆飞)；郑州大学附属儿童医院(康文清，张晓媛)；华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院(曾凌空，莫璐霞)；湖南省儿童医院(庄严，高喜容)；新疆医科大学第一附属医院(李明霞，朱艳萍，王乐)；西北妇女儿童医院(李占魁，郭金珍，张娟)；陕西省宝鸡市妇幼保健院(李和勤，胡淑丽)；甘肃省妇幼保健院(石静云，朱玉茹，赵芳萍)；青海省妇女儿童医院(刘充德，王珍)；新疆维吾尔自治区人民医院(李龙，努尔亚，乔丽邦)；宁夏银川市第一人民医院(陈彦香，方楠)；电子科大医学院成都市妇女儿童中心医院(巨容，赵奇思，朱玲)；西南医科大学附属医院(董文斌，刘兴铃)；贵阳市妇幼保健院(傅义康，史勇军，刘玲)；昆明市儿童医院(刘玲，杜琨，李杨芳)；西藏自治区人民医院(泽碧，吴红)