盐酸美金刚的合成工艺研究

徐淑周，曲宝慧，管方方

(1．烟台药物研究所，山东 烟台 264000；2．山东恒欣药业有限公司，山东 临沂 276000)

阿尔茨海默症(alzheimer's disease,AD)是一种不可逆的、记忆力衰退的脑部疾病，表现为渐进性的认知障碍，与行为和神经的紊乱以及功能障碍相关联。这种神经退行性疾病是老年人常见的疾病之一[1]。目前，已经被证实全世界大约有3560万人患有AD，这一数字预期到2030年将会达到6570万，到2050年更是高达1.2亿[1]。盐酸美金刚(memantine hydrochloride)，化学名：1-氨基-3,5-二甲基金刚烷盐酸盐，是德国Merz公司开发的老年痴呆治疗药，首次在德国上市并陆续在其他国家上市。美金刚为非竞争性的、中等强度快速电压门控的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，能够阻止细胞内钙的超载并抑制兴奋氨基酸的兴奋毒性，对血管型痴呆和阿尔茨海默型痴呆有良好的疗效，成为第一个用于治疗中、重度的老年痴呆药物，且副作用发生率低[2]。随着我国人口老龄化程度的不断加深，AD的患病率也在逐年提高，因此，盐酸美金刚显示出很好的市场前景，需要进一步开发合成工艺来适应生产需求。

关于盐酸美金刚的制备方法，目前国内外文献报道主要有以下7种方法：尿素法、格式法、氯化法、甲酰胺法、直接氨化法、硝化法和乙腈法[3]。在现有的制备方法中，乙腈法最适合于推向工业化生产。根据文献报道[4-14]，乙腈法主要存在以下缺点：(1)Ritter反应周期长，均采用大量的浓硫酸作为溶剂，后处理过程中会产生大量高浓度的废酸水，处理难度大且环境不友好，工业能耗较大；(2)反应后处理或纯化过程中采用苯、甲苯、氯仿和乙醚等对环境和人体危害较大的溶剂；(3)工艺收率较低，生产成本较高，阻碍了生产的进一步发展。

本文以1,3-二甲基金刚烷(2)为起始物料，先进行溴代反应得到1-溴-3,5-二甲基金刚烷(3)，然后通过Ritter反应得到关键中间体1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷(4)；最后经过水解反应并成盐得到高纯度的盐酸美金刚(1)。盐酸美金刚(1)的合成路线见图1。

图1 盐酸美金刚的合成路线

1 实验部分

1.1 主要仪器和试剂

用PerkinElmer 2400 SERIES-II型元素分析仪进行元素组成分析，用Bruker WNMR-1-500MHz核磁共振谱仪进行1H NMR和13C NMR分析(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)，用Agilent 7890A气相色谱仪进行产品纯度分析。

1,3-二甲基金刚烷(天津民祥生物医药股份有限公司)，其余试剂均为工业纯。

1.2 实验方法

1.2.1 1-溴-3,5-二甲基金刚烷的合成

在三口瓶中加入1,3-二甲基金刚烷200 g(1.217 mol,1.0 eq)，加热至70～75 ℃，滴加入溴素300 mL，滴加完毕后反应20 h。冷却至室温，冰水浴冷却下加入二氯甲烷400 mL和饱和亚硫酸氢钠溶液800 mL，搅拌30 min后静置分层，分得有机相。水相用二氯甲烷(100 mL×2次)萃取，合并有机相，用水(300 mL×3次)洗涤。无水硫酸镁干燥后过滤，浓缩，减压蒸馏，收集80～82℃馏份，得到无色透明液体273 g，收率92%。

1.2.2 1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷的合成

在三口瓶中依次加入1-溴-3,5-二甲基金刚烷150 g(0.617 mol,1.0 eq)，乙腈350 mL，搅拌至基本溶清。控制温度在20～30 ℃，滴加入浓硫酸49 mL(0.925 mol，1.5 eq)，滴加完毕后升温至60～65 ℃搅拌反应4 h。降至室温，将反应液加入1050 mL预冷至0～10℃的水中，搅拌析晶2 h。过滤，水洗涤后抽干得湿品，(60±5) ℃真空干燥，得到类白色固体131 g，收率96%。

1.2.3 盐酸美金刚的合成

在三口瓶中依次加入1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷120 g(0.542 mol,1.0 eq)、乙二醇600 mL和氢氧化钠130 g(3.252 mol,6.0 eq)，升温至120～130 ℃搅拌反应12 h。将反应液降温至20～30 ℃，加入1800 mL水和800 mL二氯甲烷，分液，有机层用水(300 mL×3次)洗涤。无水硫酸镁干燥后过滤，蒸干母液，加入丙酮600 mL溶解，用30%盐酸乙醇溶液调节pH值=4，析出大量固体，搅拌析晶2 h，过滤，(50±5) ℃真空干燥，得到类白色固体103 g，收率94%。

2 结果与讨论

2.1 1-溴-3,5-二甲基金刚烷的合成

参考文献[4-8]的制备方法，通过Neat反应，在无溶剂反应体系下，直接反应生成目标产物。反应后处理中，文献[4]采用直接蒸除未反应的溴素，然后分两次加入正己烷并减压旋蒸，除去残留量的溴素，该后处理操作需要多次加入正己烷并且长时间蒸馏，工业操作周期长且能耗较大。我们在反应结束后，直接采取萃取和洗涤的方法除去未反应的溴素和其他杂质，方法简便易操作，工艺周期短，有利于工业化生产。

2.2 1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷的合成

1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷是盐酸美金刚合成工艺中的关键中间体，目前文献[5-13]中均采用Ritter反应来制备，以浓硫酸作溶剂，与乙腈反应生成乙酰氨基。该步反应中由于加入了大量的浓硫酸，后处理中需要加入更大量的水来淬灭反应和稀释反应液，从而产生了大量的高浓度废酸水污染环境，此外，在稀释过程中强酸性和放热给生产操作带来了一定的危险性，且由于反应过程的剧烈放热，文献一般采用低温反应12 h以上，工艺周期较长。我们在工艺研究过程中，以乙腈为反应溶剂，加入反应当量的浓硫酸作为催化剂，发现在60～65 ℃时，4 h就能顺利完成反应，然后倒入冰水中析出固体，干燥后就可以直接投入下步反应。

2.3 盐酸美金刚的合成

由于位阻作用大的原因，该步反应需要在较高的温度下才能完成水解反应。文献[5-14]中分别采用了聚乙二醇400、乙二醇/水、二甘醇和水四种体系，反应结束后采用毒性较大的苯、甲苯、氯仿等溶剂处理，然后成盐酸并通过进一步的精制纯化来提高产品纯度。我们通过实验研究发现：乙二醇体系反应时间短，温度低，后处理更加简便。我们采用丙酮/盐酸乙醇体系成盐酸盐，避开了乙醚、氯仿等易燃有毒溶剂，析出产品收率高，纯度好。盐酸美金刚为白色结晶固体，GC纯度 ≥ 99.9%(USP40检验方法)，元素分析(C12H21N·HCl)实测值与理论值之差均小于0.3%。1H NMR(500MHz，DMSO-d6 )，δ：0.86(s，6H)，1.09～1.18(m，2H)，1.30(d，4H)，1.46～1.54(m，4H)，1.70(d，2H)，2.15(t，1H)，8.33(s，3H，NH2·HCl)；13C NMR(500MHz，DMSO-d6 )，δ：28.99，29.48，31.79，38.33，41.42，45.74，4.42，52.26。

3 结论

本文以1,3-二甲基金刚烷为起始原料，经过溴代反应、Ritter反应、碱性水解和成盐得到高纯度的盐酸美金刚，产品总收率为82 %，GC纯度 ≥ 99.9%。对盐酸美金刚合成工艺进行了系统研究和优化，使反应条件温和，后处理操作简便，工艺收率提高，生产成本降低，更易于工业化生产。此工艺具有较大的工业价值和潜在的社会经济效益。