心脉隆注射液对脓毒症心肌损伤病人血清脂联素和心率变异性的影响

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脓毒症是在重症监护(ICU)领域导致病人高死亡率的病因之一，它常合并致命的器官功能损害[1]。脓毒症合并心肌功能障碍的发病率约50%，而出现心肌功能障碍的病人死亡率高达80%[2]。因此，如何干预脓毒症心肌损伤的进展，改善心功能，降低病死率，成为研究的重点和热点。心脉隆注射液是由从动物蜚蠊(美洲大蠊)干品经过现代最新技术分离得到的生物活性肽类制剂，主要由复合核苷碱基与结合氨基酸组成，可以益气活血、通阳利水， 对气阳两虚、瘀血内阻的心力衰竭病人有显著的疗效[3]。本研究观察心脉隆注射液对脓毒症心肌损伤病人血清脂联素(APN)、脑钠肽(BNP)、肌钙蛋白I(cTnI) 、左室射血分数(LVEF)和心率变异性的影响，探讨其对脓毒症病人的心肌保护作用及其可能的机制。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2016年10月—2017年12月入住广州中医药大学第一附属医院重症医学科，诊断为脓毒症合并心肌损伤病人，共60例，男28例，女32例；年龄30～69(42.20±4.30)岁；重症肺炎15例，泌尿系统感染17例，腹腔感染12例，皮肤感染16例。所有入组病人随机分为心脉隆注射液治疗组和对照组，每组30例。两组年龄、性别、入重症监护时的急性生理学及慢性健康状况评分系统(APACHE Ⅱ)评分和序贯性器官功能障碍评分(SOFA)评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 脓毒症病人均符合Sepsis 3.0最新脓毒症定义，即脓毒症=感染+(SOFA≥2分)[1]；心功能损伤标准是cTnI均高于正常值2倍， LVEF<50%[4]；病人或家属(或病人的其他合法代表)已签署知情同意书。

1.3 排除标准 既往有冠心病或其他基础心脏病导致急性或慢性心功能不全者；心脏手术后发病；不能配合研究的病人及入ICU 24 h内即发生死亡者，以及预计短期内死亡者(<5 d)，SOFA评分>12分；肾功能不全，肌酐(Cr)>300 μmol/L，或需要紧急连续肾脏替代治疗(CRRT)者；心脉隆注射液皮试阳性者。

1.4 剔除标准 病人符合排除标准或不符合入选标准；依从性<80%；主要疗效指标缺失，导致不能评价疗效者；病情发生变化，退出试验者。

1.5 治疗方法 对照组遵照2016版国际脓毒症和脓毒性休克管理指南，给予病人容量复苏，使用广谱抗生素，必要时使用血管活性药，监测乳酸清除率等。同时用50 mL 5%葡萄糖注射液，以25 mL/h静脉泵入，每日2次(08：00和20：00执行)，7 d为1个疗程。 治疗组在常规治疗上加用心脉隆注射液(云南腾药制药股份有限公司， 国药准字Z 20060443，规格：每支2 mL)5 mg/kg 加入5%葡萄糖注射液稀释至50 mL，25 mL/h静脉泵入，每日2次(08：00和20：00)，7 d为1个疗程。 治疗组和对照组均观察1个疗程。

1.6 观察指标 两组分别于治疗后1 d、3 d、7 d清晨抽取空腹静脉血，测定血清脂联素、cTnI和BNP水平，并行床旁心脏彩超检查，测定LVEF。比较两组治疗前后LVEF、血清脂联素、血cTnI和BNP的变化。两组治疗前和治疗后第7天08：00～10：00行动态心电图检查，指标为：全部窦性心搏RR间期的标准差(SDNN)、RR间期平均值标准差(SDANN)、相邻RR间期差值的均方根(rMSSD)、窦性相邻NN间区差值>50 ms的百分比(PNN50)、低频功率(LF)、高频功率(HF)。

2 结 果

2.1 两组血清脂联素水平比较 治疗前两组血清脂联素水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组血清脂联素水平均显著下降，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组治疗后，血清脂联素水平下降程度显著优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组血清脂联素水平比较(±s) ng/mL

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组同时间比较，2)P<0.05

2.2 两组血清cTnI水平比较 治疗前，两组血清cTnI水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组在治疗后3 d、7 d血清cTnI水平下降程度显著优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后血清cTnI水平比较(±s) ng/mL

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组同时间比较，2)P<0.05

2.3 两组血清BNP水平比较 治疗前两组的血清BNP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后血清BNP水平均显著降低，与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗组1 d、3 d、7 d后的血清BNP下降程度显著优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后血清BNP水平比较(±s) pg/mL

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组同时间比较，2)P<0.05

2.4 两组LVEF值比较 治疗前，两组LVEF值比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗7 d后，两组LVEF值均较治疗前显著改善，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组LVEF改善显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组LVEF水平比较(±s) %

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组同时间比较，2)P<0.05

2.5 两组HRV 各指标变化 治疗组治疗后HRV 各指标与治疗前比较显著增加，HRV与治疗前比显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗后HRV 各指标改善程度优于治疗前，治疗组明显优于对照组(P<0.05)。详见表5。

表5 两组治疗前后HRV各指标变化比较(±s)

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

3 讨 论

2016年最新的脓毒症指南指出由感染引起宿主反应失调和并发严重器官功能障碍，以往的全身炎症反应综合征概念被现在的器官功能障碍所替代，器官功能障碍成为脓毒症的标志[5]，而心脏是易损伤的靶器官之一。

既往研究表明，交感神经系统与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS) 的过度激活是心力衰竭的神经内分泌机制[6]。心力衰竭病人早期因其迷走神经功能受损，表现为相对交感神经亢进。HRV是评价病人自主神经功能是否受损的重要临床参考价值的指标[7]。HRV数值增加，提示迷走神经张力增加，病人发生心律失常的阈值提高，心脏型猝死概率降低，心力衰竭好转。

脂联素是一种脂肪细胞特异性表达并分泌的血浆激素蛋白[8]。脂联素能够显著抑制TNF-α、IL-6的表达，而TNF-α、IL-6是脓毒症中关键促炎因子，故脂联素能减轻脓毒症，并在心力衰竭的发生发展及神经内分泌激活中起积极的作用，与心力衰竭标志物BNP存在正相关关系[9]。因为BNP可刺激脂肪组织和心外膜脂联素的分泌，使心力衰竭病人循环系统脂联素水平提高[10]。

可逆性心功能障碍现象是脓毒血症心肌损伤的早期特点，在早期其受损的心肌细胞进入冬眠，目的是为了保持机体在正常状态。因为冬眠时病人表现为心肌收缩力减退，以减轻心肌耗氧[5]。一旦心功能失代偿时，表现为血流动力学以及心肌力学改变，LVEF降低，心室扩张，代偿性心率增快[11]。cTnI代表心肌细胞坏死以及心肌细胞膜损伤[12]，可能的原因为：①心肌的缺血再灌注损伤；②心肌的抑制因子及过度炎症反应综合征对心肌的损害。cTnI逐渐升高提示脓毒症等相关疾病的心肌功能障碍，且预后较差。BNP是一种神经激素，主要在心室合成，具有很强的扩血管、利尿、抑制RAAS及防止心肌纤维化的作用。 心力衰竭时因病人的室壁张力和压力增加，导致BNP升高， 临床上可判断心力衰竭治疗疗效[13]。因心力衰竭的严重程度与BNP水平呈正相关[14]。

西医针对脓毒症心肌抑制无特效疗法，而中医治疗具有多靶点的特性。心脉隆注射液是从美洲大蠊体内提取的多肽类制剂，由复合核苷碱基和结合氨基酸组成。其能够扩张全身血管，减轻心脏后负荷； 使肾血流量增加而起利尿、减轻心脏前负荷作用[15]； 使心肌细胞的钙离子内流，心肌收缩力增强[16]。目前心力衰竭的治疗趋势已由强心、利尿和扩血管等向干预神经体液机制，改善病人预后，提高生存率及生活质量的模式转变。心脉隆注射液可以纠正神经内分泌系统的过度激活，抑制和延缓心肌重构，是一种天然的RAAS的拮抗剂。

本研究结果表明心脉隆注射液能提高脓毒症心肌损伤病人的LVEF和BNP，降低血清脂联素、cTnI及BNP水平，改善脓毒症病人的心功能和临床结局。治疗组指标的改善效果明显优于对照组，说明在西医治疗基础上给予心脉隆注射液治疗效果优于单纯西医治疗，且随着治疗时间的延长，治疗组的心肌受损指标血cTnI水平和心力衰竭指标BNP较对照组下降更明显， 心脏彩超提示治疗组的LVEF升高更显著，其机制可能与心脉隆注射液显著降低抑制脓毒症中关键促炎因子TNF-α、IL-6的表达，进而降低血清脂联素水平有关。

在西医治疗基础上联合心脉隆注射液能增加病人心率变异性，改善自主神经功能的调节，减少猝死风险，改善长期预后。