氟西汀辅助治疗前后精神分裂症患者外周血miR-181b表达差异研究

杜 彬 ；杨建立

（1.天津医科大学研究生院，天津300070，2.天津市安定医院精神科，天津300222，3.天津医科大学总医院临床心理科，天津300052）

精神分裂症是精神科常见的致残性疾病之一，主要表现为行为、感知觉、思维、情感等方面障碍，与周边环境难以协调。由于精神分裂症多发生于青壮年人群，常迁延难愈、反复发作，使其丧失劳动能力和生活自理能力，也给其家庭造成巨大的痛苦[1]。氟西汀是临床常用的抗抑郁药物，属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，通过阻断突触前膜对5-羟色胺的再摄取而发挥抗抑郁作用，有助于改善精神分裂症患者的阴性症状[2]。

目前精神分裂症的发病机制尚未完全阐明，已有的研究认为与神经递质异常分泌、免疫异常等密切相关。随着研究的不断深入，微小RNA在精神分裂症的发病过程中的作用受到重视[3]。有研究发现，精神分裂症患者体内miR-181b高表达，提出miR-181b高表达可能参与精神分裂症的发生和进展[4]。氟西汀可改善精神分裂症患者症状已得到临床验证，但其对miR-181b表达的影响临床研究较少。本研究探讨了氟西汀治疗精神分裂症的疗效及对患者外周血miR-181b表达的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2016年5月-2017年5月收治的精神分裂症患者160例，随机分为观察组和对照组，每组80例。对照组患者给予抗精神病药物治疗，观察组患者在此基础上加用氟西汀治疗。观察组中男 42例，女 38例，平均年龄（43.25±3.39）岁，平均病程（6.63±0.57）年，PANSS评分（98.53±12.46）分。对照组中男39例，女41例，平均年龄（44.73±3.42）岁，平均病程（6.75±0.41）年，PANSS 评分（97.41±12.38）分。两组患者在性别、年龄、病程等一般资料方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）符合精神分裂症诊断标准[5]；（2）首发或入组前3个月未服抗精神药物，未接受免疫抑制治疗；（3）该研究已通过所在单位伦理委员会审查；（4）患者及家属知情同意并配合治疗。

1.2.2 排除标准 （1）合并其他精神疾病；（2）合并脑外伤等躯体疾病；（3）患者有酗酒或药物滥用史；（4）患者1个月内有输血史。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 患者给予抗精神病药物治疗，口服利培酮（西安杨森制药有限公司，国药准字H20160309）治疗，起始剂量1 mg，每日1次，1周后将剂量加大到每日2 mg，第2周加量到每日4～6 mg，根据病情变化调整剂量，连续治疗8周。

1.3.2 观察组 患者在此基础上加用氟西汀治疗。口服盐酸氟西汀分散片（礼来苏州制药有限公司，国药准字 J20160029）治疗，剂量为 20～40 mg/d，顿服。两组均连续治疗8周。

1.4 观察指标及检查方法 观察并比较两组研究对象miR-181b表达水平、生活质量评分、不良反应发生率。

分别于治疗前、治疗8周后抽取患者空腹静脉血，3 000 r/min离心后加入淋巴细胞分离液，分离单个核细胞，冻存于-80℃冰箱。统一进行miRNA提取，试剂盒为德国Qiagen公司产品。按照miRNA第一链合成试剂盒指示完成miRNA cDNA合成。采用实时荧光定量PCR检测miR-181b表达，检测仪器为美国ABI公司9700型PCR仪。

1.5 评分标准 生活质量评分采用GQOLI-74进行评价，该问卷包括躯体功能、心理功能、社会功能、物质生活状态4个维度：前3个维度各有5个因子，物质生活维度4个因子，物质生活状态1个因子。统计分析指标包括总分、维度分、因子分，均以正向计分的结果参与分析，即评分越高，生活质量越好。

1.6 统计学方法 选用统计学软件SPSS21.0对研究数据进行分析和处理，计量资料采用±s进行统计描述，计数资料采用χ2检验；组间比较采用t检验；P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后miR-181b表达水平比较 结果显示，治疗前两组患者miR-181b表达水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；同组治疗前后相比,两组患者miR-181b表达水平均显著降低（P＜0.05），观察组明显低于对照组，两组之间具有显著性差异（P＜0.05）。见表 1。

表1 两组患者治疗前后miR-181b表达水平比较（±s）Tab 1 Comparison of miR-181b expression levels between patients before and after treatment in two groups（±s）

表1 两组患者治疗前后miR-181b表达水平比较（±s）Tab 1 Comparison of miR-181b expression levels between patients before and after treatment in two groups（±s）

组别 时间 观察组 对照组 t P miR-181b 治疗前 15.01±2.71 14.97±2.43 0.741 0.302治疗后 10.26±2.48 11.83±2.76 7.283 0.021 t 8.536 9.154 P 0.014 0.008

2.2 两组患者治疗前后生活质量评分比较 结果显示，治疗前两组患者的生活质量评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者的生活质量评分均高于治疗前，且观察组明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后生活质量评分比较（±s）Tab 2 Comparison of the life quality scores between patients before and after treatment in two groups（±s）

表2 两组患者治疗前后生活质量评分比较（±s）Tab 2 Comparison of the life quality scores between patients before and after treatment in two groups（±s）

时间 例数 观察组 对照组 t P治疗前 80 39.81±7.57 38.55±7.82 0.215 0.801治疗后 80 56.86±3.29 45.67±3.93 9.254 0.013 t 8.165 4.148 P 0.002 0.015

2.3 两组患者不良反应发生率比较 结果显示，观察组不良反应发生率为30.0%，对照组26.3%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者不良反应发生率比较［n（%）］Tab 3 Comparison of the incidence of adverse reactions between patients in two groups［n（%）］

3 讨论

精神分裂症是临床常见的严重精神疾病，发病率高、致残率高，有调查发现，精神分裂症的发病率在0.2‰～0.6‰，是严重影响患者身心健康、占用较多医疗卫生资源的疾病[6]。精神分裂症的发病机制比较复杂，已有的研究认为，精神分裂症的发生主要与遗传、社会环境、生物化学等因素密切相关[7]。由于目前精神分裂症的病因尚未完全阐明，因此临床上也缺乏彻底根治的方法。抗精神病药物是目前治疗精神分裂症的主要手段，强调早期、足量、足疗程用药，但治疗期间可产生多种不良反应，对患者生活质量的改善效果不明显，仍有相当比例的患者症状好转后再次加重或复发[8]。利培酮是临床常用的抗精神病药物，适用于各类型精神分裂症，对5-羟色胺2受体具有较高的亲和力，对精神分裂症患者的阳性、阴性症状均具有一定的效果[9]。

有研究证实，精神分裂症患者缺乏自知力，多伴有焦虑症状、社交困难和人格缺陷，情绪易发生波动。部分患者在单用利培酮治疗时其阴性症状的改善程度并不尽如人意[10]。有研究发现，5-羟色胺再摄取抑制剂有助于改善精神分裂症患者的阴性症状[11]。氟西汀是5-羟色胺再摄取抑制剂的代表药物之一，本研究将氟西汀应用于精神分裂症的辅助治疗中，发现采用氟西汀辅助治疗者治疗后生活质量评分的上升幅度大于单用利培酮治疗者。这一结果提示，氟西汀能够有效改善精神分裂症患者的生活质量，这可能与氟西汀对5-羟色胺受体无结合力，可抑制神经突触细胞对神经递质5-羟色胺的再吸收作用，延长5-羟色胺的作用，进而有效控制病情有关[12]。

由于目前临床缺乏精神分裂症的特异性实验室诊断指标，因此常发生误诊或诊断延迟，对其病情控制不利。寻找具有高度敏感性和特异性的实验室指标是目前临床研究的热点[13]。miRNA是存在于生物体内内源性非编码小分子RNA，参与调控基因表达。人类miR-181由miR-181a-1、miR-181a-2、miR-181b-1、miR-181b-2、miR-181c、miR-181d 组成。miRNA参与调节神经元结构和功能，miR-181b可能作用于多个靶基因，参与突触传递、神经发育过程。研究发现，miR-181b与白血病、心血管疾病、肝癌的疾病密切相关，其临床研究领域比较广泛。有报道称，miR-181b在精神分裂症患者脑颞上回前额叶的表达升高，推测miR-181b与精神分裂症的发生存在一定的相关性[14]。

本研究中两组患者治疗后外周血miR-181b表达水平均显著降低，其中采用氟西汀辅助治疗者治疗后外周血miR-181b表达水平明显低于单用利培酮治疗者。这一结果提示，精神分裂症患者miR-181b水平异常升高，这一点与已有的临床研究结果一致[15]。在抗精神病药物干预下，精神分裂症患者异常升高的miR-181b水平逐渐下降，氟西汀辅助治疗下患者外周血miR-181b表达水平的下降幅度更大，miR-181b调节线粒体损伤相关基因表达，进而参与精神分裂症发病。而氟西汀选择性地抑制5-HT，从而保护神经细胞线粒体免受损伤，这可能是氟西汀辅助抗精神病的作用机制之一。

利培酮治疗期间可引起失眠、焦虑、激越、头痛，给患者增加了额外的痛苦，因此在临床治疗时应严格控制剂量[16]。本研究发现，两组患者的不良反应发生率无明显差异，表明加用氟西汀治疗精神分裂症能有效提高治疗效果，且不会明显增加不良反应的发生，不会给患者的治疗增加负担。

综上所述，氟西汀可通过调控患者外周血miR-181b的表达从而发挥其抗精神病的作用，有利于提高患者的生活质量。