冠心病患者GDF-15、Jagged1蛋白表达及意义

蒋翠霞,郭亚娜,杜金红,王静珠,齐 林

（郑州市第七人民医院检验科，郑州450006）

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的发生率显著的上升，流行病学研究证实，2010-2017年大陆地区冠心病的发病率接近262～373/1万人左右[1]。临床上冠心病的发生能够导致患者终末期不良心血管临床结局事件的发生，导致冠心病患者病死率的提高[2]。在探讨冠状动脉血管病变的机制过程中发现，不同的血管内皮损伤相关因子的表达，能够通过促进血管内皮细胞的凋亡或氧化应激性损伤等，进而参与冠心病的病情进展过程中。生长分化因子15（GDF-15）的表达能够通过诱导血管内皮细胞的凋亡，促进炎症细胞的浸润等，进而促进粥样斑块的形成，加剧冠状动脉血管的狭窄[3]；Jagged1蛋白是NOTCH信号通路的重要受体，Jagged1蛋白的表达上升诱导下游信号通路的激活，加剧氧化应激性损伤的发生，并诱导单核细胞或巨噬细胞的浸润[4]。部分研究者报道了Jagged1蛋白在冠心病患者血清中的表达情况，认为Jagged1蛋白的表达浓度的上升是促进冠状动脉粥样硬化发生的重要因素[5]，但对于GDF-15、Jagged1蛋白与冠心病患者冠状动脉狭窄程度或侧支循环的关系研究不足。本次研究揭示了GDF-15、Jagged1蛋白的表达与冠心病患者冠状动脉狭窄的关系，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月-2018年1月在我院治疗的冠心病患者87例（观察组），纳入标准：（1）均经冠脉造影确诊；（2）左前降支、左回旋支或右冠状动脉中至少有一支血管狭窄≥95%；（3）患者及家属知情同意。排除标准：（1）既往有冠状动脉旁路手术史；（2）合并有先天性冠状动脉畸形，瓣膜性心脏病，心肌梗死等心脏疾病；（3）合并有恶性肿瘤、脑梗死、肝肾功能不全、肾动脉狭窄等疾病。同时选取冠脉造影无异常者80例作为对照组，观察组和对照组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 检测方法 采集受检者的入院后静脉血，离心后收集上清液，采用免疫发光法检测GDF-15、Jagged1蛋白水平，检测仪器为美国Bio-Bad全自动酶标仪，配套试剂盒购自罗氏检测公司。

1.3 评价标准 主要用于反映冠状血管狭窄程度及斑块负荷程度，狭窄程度≤25%为1分，26%～50%为2分，51%～75%为 4分，76%～90%为 8分，91%～99%为16分，100%为32分，不同节段乘以相应系数，最终Gensini评分=各节段冠状动脉病变狭窄程度得分×病变位置系数之和，分数越高，病变越严重。冠脉侧支循环评价采用Rentrop分级方法[5]，无侧支循环为0级，分支动脉充盈，而主要心外膜动脉无充盈为1级，心外膜动脉部分充盈为2级，心外膜动脉完全充盈为3级。

1.4 统计学处理 采用SPSS19.0进行统计分析，符合正态分布的计量资料采用±s表示，组间比较使用t检验，非正态分布计量资料采用M（Q25，Q75）表示，组间比较使用χ2检验；计数资料比较使用χ2检验；相关性采用Spearman秩相关或Pearson相关分析，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组和对照组GDF-15、Jagged1蛋白表达 观察组GDF-15和Jagged1蛋白明显高于对照组，差异比较有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 观察组和对照组GDF-15、Jagged1蛋白表达

2.2 GDF-15、Jagged1蛋白表达与冠状动脉病变严重程度关系 观察组Gensini评分为（43.29±8.39）分；相关分析显示GDF-15与改良Gensini评分呈正相关（r=0.561，P＜0.05），而 Jagged1 蛋白表达与改良Gensini评分无相关性（r=0.082，P＞0.05）。

2.3 观察组不同Rentrop分级患者GDF-15、Jagged1蛋白表达比较 观察组Rentrop分级2～3级患者Jagged1蛋白明显高于 0～1级患者（P＜0.05）；观察组Rentrop分级2～3级和0～1级患者GDF-15表达差异比较无统计学意义（P＞0.05），见表 3。

表3 观察组不同Rentrop分级患者GDF-15、Jagged1蛋白表达比较

3 讨论

冠心病的整体不良临床预后的发生风险较高，发病人群较广，临床上包括介入治疗、抗凝、溶栓等综合性治疗措施对于疾病的病情缓解较为局限[6-7]。一项包括421例不同病情严重程度的冠心病的临床随访研究认为，冠心病治疗后的心脏破裂、心力衰竭等的发生率仍然较高[8]。本次研究通过对于冠心病发病过程中相关心血管病相关因子的表达分析研究，具有下列几个方面的现实价值：（1）GDF-15、Jagged1的研究能够为临床上冠心病患者的血清学早期诊断提供参考，为提高冠状动脉病变的早期识辨提供依据；（2）GDF-15、Jagged1 的研究能够为冠心病的生物学治疗提供新的理论基础，为抑制冠状动脉粥样硬化的发生或者冠状动脉的狭窄等提供参考。

GDF-15是重要的生长因子家族成员，GDF-15的表达能够通过诱导趋化因子的富集，加剧泡沫细胞在冠状动脉血管内皮下组织区域的沉积，从而增加了斑块的形成速度。GDF-15的表达还能够通过对于血管内皮细胞的促凋亡作用，促进内皮下胶原成分的暴露，进而诱导继发性的血栓形成和斑块脱落的风险[9-10]。Jagged1是NOTCH信号通路下游的重要因素，Jagged1的表达能够通过激活下游中性粒细胞的浸润作用，增加炎症细胞对于冠状动脉血管痉挛作用，促进血管的持续性痉挛。基础方面的研究证实，Jagged1还能够增加心肌细胞的缺血程度，影响心肌细胞膜的完整性[11]。部分研究报道了GDF-15或者Jagged1在冠心病患者血清中的高表达趋势，认为GDF-15或者Jagged1的高表达是促进急性冠脉综合征的发生或者急性心肌梗塞发生的重要高危因素，但对于GDF-15、Jagged1的表达与冠状动脉的血管狭窄程度或者侧支循环的关系研究不足。

在冠心病患者的血清中，相关指标的检测分析可见，GDF-15、Jagged1蛋白在冠心病患者中的表达均明显的上升，高于对照组人群，差异较为明显，提示了GDF-15、Jagged1蛋白均可能影响到了冠心病的发生过程。通过荟萃国内外的相关文献，笔者认为GDF-15、Jagged1蛋白的表达与冠心病发生的关系主要考虑与下列几个方面的因素有关[12-14]：（1）GDF-15的上升能够诱导生长因子的激活，诱导补体成分C3、C4的激活，增加其对于冠状动脉的浸润程度；（2）Jagged1的表达浓度的上升，能够促进下游因子如肿瘤坏死因子的激活，增加其对于血管内皮细胞的促凋亡作用。唐凯玲等[15]探讨了Jagged家族相关蛋白的表达情况，发现在急性冠脉综合征患者的血清中，Jagged1蛋白的表达浓度可平均上升26%以上，同时随着冠状动脉病变程度的上升，Jagged1蛋白的表达浓度具有进一步的上升趋势。而对于GDF-15、Jagged1蛋白的表达与冠状动脉血管狭窄程度（改良Gensini评分）的关系研究显示，虽然Jagged1蛋白表达与改良Gensini评分无相关性，但可以发现GDF-15与改良Gensini评分呈正相关，提示了GDF-15的表达与冠状动脉血管狭窄的关系，这主要考虑与GDF-15的表达能够影响到泡沫细胞的沉积、血脂在内皮组织区域的富集有关，特别是GDF-15能够通过对于单核细胞吞噬低密度脂蛋白能力的改变，提高了泡沫细胞的形成风险。Rentrop分级是评估冠状动脉侧支循环的重要指标，Rentrop分级越高，冠状动脉的侧支循环越好，本次研究中Rentrop分级2～3级患者Jagged1蛋白明显高于0～1级患者，提示随着冠状动脉侧支循环情况的改善，Jagged1蛋白的表达浓度显著的上升，提示了Jagged1蛋白可能在影响到侧支循环的建立或者侧支血管的形成过程中发挥了重要的作用。

本次研究的创新性在于探讨了GDF-15、Jagged1的表达与冠状动脉的血管狭窄程度或者侧支循环的关系。综上所述，冠心病患者GDF-15、Jagged1蛋白表达明显升高，其中GDF-15与疾病严重程度有关，而Jagged1蛋白可能与侧支循环情况有关。