升清降浊汤联合重组人血管内皮抑制素腹腔灌注治疗恶性腹腔积液的效果*

冯高飞， 陈若， 易舒婧， 涂轩， 刘鹏， 钟元涛

北京中医药大学深圳医院(深圳市龙岗区中医院)肿瘤科(广东深圳 518172)

恶性腹腔积液是晚期癌症患者最常见的并发症之一，也是疾病进展的标志，严重影响患者的生活质量。重组人血管内皮抑制素是我国自主研发的血管生成抑制剂，研究表明[1-4]，重组人血管内皮抑制素腹腔灌注对恶性腹腔积液有较好的疗效。恶性腹腔积液可归属于中医“臌胀”范畴。清代医家黄元御认为[5]臌胀的发病根源为“湿土不运，则金木郁而升降窒故也”，可见脾虚湿盛，肝肺升降失调是臌胀发生的基本病机，健脾和胃，疏肝降肺乃是本病的治疗大法。笔者前期运用升清降浊汤治疗恶性腹腔积液获得了较好的临床疗效[6]，拟进一步探讨升清降浊汤联合重组人血管内皮抑制素的协同效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年1月至2017年12月北京中医药大学深圳医院住院的恶性腹腔积液患者82例，均经脱落细胞学或病理诊断为恶性腹腔积液。纳入标准：(1)病理诊断或脱落细胞学检查确定为恶性腹腔积液的患者；(2)KPS评分>60分；(3)生存期预估在半年以上；(4)拒绝化疗或无法耐受化疗者，1个月内未做过腔内注药治疗；(5)未合并心、肝、肾等系统严重并发症；(6)签署知情同意书，志愿接受治疗。排除标准：(1)不符合纳入标准；(2)严重心肝肾功能损害；(3)过敏体质；(4)精神病患者及孕妇；(5)依从性较差，不能按时完成治疗的患者。

82例患者随机分为观察组42例(升清降浊汤联合重组人血管内皮抑制素腹腔灌注)和对照组40例(重组人血管内皮抑制素腹腔灌注)。观察组男21例，女21例，年龄45～67岁，平均(57.32±1.96)岁，其中肝癌11例，胃癌10例，卵巢癌11例，结直肠癌10例。对照组男22例，女18例，年龄44～70岁，平均(58.16±2.18)岁。其中肝癌10例，胃癌9例，卵巢癌9例，结直肠癌12例。两组患者在性别、年龄、病种及KPS评分方面差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 观察组采用升清降浊汤联合重组人血管内皮抑制素腹腔灌注治疗，对照组只采用重组人血管内皮抑制素腹腔灌注。

两组患者均腹腔穿刺置管充分引流腹腔积液。对照组予以重组人血管内皮抑制素60 mg+10 mL生理盐水缓慢推注入腹腔，每周2次。观察组在此基础上每天上午9:00予以升清汤(党参15～30 g、白术15～30 g、半夏5～15 g、陈皮5～15 g、柴胡5～10 g、当归5～10 g、丹皮5～10 g、附子10～15 g、肉桂10～15 g、冬瓜皮15～30 g、茯苓皮15～30 g，龙葵15～30 g)，晚上6：00予以降浊汤(党参15～30 g、白术15～30 g、半夏5～15 g、陈皮5～15 g、百合5～10 g、五味子5～10 g、麦冬5～10 g、菟丝子15～30 g、山萸肉15～30 g、冬瓜皮15～30 g、茯苓皮15～30 g、龙葵15～30 g)水煎口服。两方可酌情加入白花蛇舌草、半枝莲、壁虎等解毒抗癌之品，亦可加入黄芪、太子参、麦冬、石斛等益气养阴之品。两组均以2周为一疗程，共治疗2个疗程。4周后观察两组患者在临床疗效、中医症状改善情况、KPS评分、抑瘤及免疫细胞表达等方面的差异。

1.3 疗效评价及指标检测

1.3.1 临床疗效 采用腹部超声检查，按照以下标准[7]：完全缓解(CR)为腹腔积液完全消失，维持2周以上；部分缓解(PR)为腹腔积液减少50%以上，维持2周以上；稳定(SD)为腹腔积液减少低于50%，或增多低于25%；进展(PD)为腹腔积液增多25%以上且伴有其他进展病灶。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

1.3.2 中医症状疗效判定 参照《中药新药临床研究指导原则》[8]拟定。将各个症状分成无、轻、中、重4个级别，其中无症状记为0分，轻度为1分，中度为2分，重度为4分。

1.3.3 生活质量评价 参照《肿瘤内科诊疗常规》关于肿瘤患者生活质量评分标准[9]。提高：KPS评分上升≥20分；稳定：KPS评分上升或下降<20分；下降：KPS评分下降≥20分。

1.3.4 抑瘤指标检测 两组患者治疗前后抽取腹腔积液行癌胚抗原(CEA)生化检测。

1.3.5 细胞免疫检测 两组患者分别于治疗前及治疗后晨起空腹状态下抽取静脉血5 mL采用流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+表达及计算CD4+/CD8+比例。

1.4 统计学方法 统计分析采用SPSS 17.0 统计软件进行处理，计量资料采用t检验，计数资料采用2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较 观察组总有效率85.71%(36/42)；对照组总有效率62.50%(25/40)，观察组疗效优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗后临床疗效比较 例

*与对照组比较P<0.05

2.2 中医症状积分比较 两组患者治疗后与治疗前比较，在神疲乏力、纳少便溏、腹痛腹胀及小便难少方面都有不同程度的改善(P<0.05)，两组患者治疗后比较，观察组在上述症状改善方面优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后中医症状积分比较 分

*与同组治疗前比较P<0.05；△与对照组治疗后比较P<0.05

2.3 KPS评分比较 两组患者治疗后评分均较治疗前显著提高，差异有统计学意义(P<0.05)，组间治疗后比较，观察组升高更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后KPS评分比较 分

*与同组治疗前比较P<0.05；△与对照组治疗后比较P<0.05

2.4 CEA表达水平比较 两组患者治疗前后比较CEA水平均明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)，组间治疗后CEA水平比较，观察组明显优于对照组(P<0.01)。见表4。

2.5 免疫细胞表达水平比较 观察组患者治疗前后比较CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+表达都有不同程度的升高，但CD3+、CD4+及CD4+/CD8+

组别 例数治疗前治疗后观察组42128.65±283.5655.48±133.98∗△对照组40125.96±298.6789.34±125.67∗

*与同组治疗前比较P<0.01；△与对照组治疗后比较P<0.01

水平比较差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)，对照组治疗前后比较上述免疫细胞表达也较治疗前升高，但差异无统计学意义(P>0.01)。组间治疗后比较，观察组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+表达水平明显优于对照组(P<0.01)，CD8+表达差异无统计学意义(P>0.01)。见表5。

3 讨论

恶性肿瘤多有不同程度的腹腔脏器或腹膜转移而产生恶性腹腔积液，腹腔积液不但严重影响患者的生活质量，还大大缩短了患者的生存期。腹膜腔内不断积聚的腹腔液造成腹压持续增高，进一步引起腹胀腹痛、恶心、气促、厌食、疲乏等恶液质症状，给患者造成了极大痛苦，打击了患者抗肿瘤治疗的信心。据统计，一旦肿瘤患者出现了恶性腹腔积液，其中位生存期不足20周，尤其以消化系统肿瘤引起的恶性腹腔积液患者预后最差，中位生存期仅12～20周，而且肿瘤负荷大小、腹腔积液量及腹腔积液的生长速度均与患者的生存期密切相关[10]。因此，改善患者症状，提高生活质量，延长生存时间就成了治疗恶性腹腔积液的首要目标。

组别例数时间CD3+(%)CD4+(%)CD8+(%)CD4+/CD8+观察组42治疗前530.12±82.10293.50±46.78278.33±42.651.05±0.12治疗后715.35±103.58∗△456.68±76.39∗△305.49±49.191.49±0.87∗△对照组40治疗前541.45±88.33280.95±43.78301.36±45.210.93±0.10治疗后579.47±90.48314.62±55.35290.42±44.781.08±0.13

*与同组治疗前比较P<0.01；△与对照组治疗后比较P<0.01

目前治疗恶性腹腔积液以局部治疗及全身治疗为主[2，6，11-13]。腹腔穿刺引流术是最常用的局部治疗腹腔积液的方法，优点是见效快、相对简单而风险较低，但是单纯多次反复穿刺容易引起出血、感染，放液过多可导致低血容量休克、低蛋白血症及全身恶液质。腹腔注射药物治疗则比单纯引流腹腔积液更进了一步。常用的腹腔灌注药物有化疗药物如顺铂、氟尿嘧啶、紫杉醇等，生物制剂如贝伐单抗、重组人血管内皮抑制素、白细胞介素-2等，中医药制剂如华蟾素注射液、苦参注射液、榄香烯注射液等。以及上述药物的联合使用。局部治疗还有传统中药外敷、针灸、艾灸等。总之局部治疗在改善腹腔积液方面疗效比较明确，联合治疗效果较单用疗效提高，但不良反应方面有待研究。化疗药物主要是不良反应较大，作用有限，生物制剂、中药制剂及外用药物作用相对温和，但疗效不持久。另外局部物理疗法如射频消融、腹腔热灌注由于成本较大，患者耐受性等原因，应用较局限。全身治疗包括上述的化疗、生物制剂、中药制剂及中药汤药的使用，或者是几种药物的联合使用。但全身的疗效作用较慢，作用有限。所以全身联合局部、中西医结合治疗是恶性腹腔积液治疗的趋势。中医内服的优势在于缓慢提高机体免疫力，提高抗肿瘤效率。生物制剂疗效明确，不良反应较低，在局部治疗方面更有优势。

清代医家黄元御在《四圣心源》中提出了“一气周流”理论，该理论认为：人体脾胃之气升降斡旋，带动肝、心、肺、肾之气左升右降，形成一个完整的如环无端的循环周流圈，人体周流之气升不上去或降不下来就会发病。并据此提出“臌胀”的发病根源：“总因土湿而阳败，湿土不运，则金木郁而升降窒故也”[5]。可见黄元御认为臌胀的形成是因为脾胃升降失常，进而导致肝肺升降异常，水液代谢紊乱所致。课题组前期临床研究表明[6，14-15]，升降汤对肝郁脾虚型非酒精性脂肪性肝炎患者有较好的治疗效果及可能通过降低血清TNF-α及IL-6表达来实现，进一步研究表明升清降浊汤能明显改善原发性肝癌患者腹腔积液及临床症状，提高生活质量，延长生存期。其中升清汤以党参、白术健脾益气，半夏、陈皮和胃降气，柴胡、当归、丹皮疏肝理血，附子、肉桂补肾助肝气生发，使肝气从左生发，于每天清晨阳气生发时服用以助肝脾之升。降浊汤以党参、白术健脾益气，半夏、陈皮和胃降气，百合、五味子、麦冬润肺降气，枸杞子、山萸肉补肾纳气助肺降，于每晚6时阳气下降时服用以助肺胃之降。使土气健运，金木升降有序，病祛也。酌情加入茯苓皮、冬瓜皮、龙葵又有利水消肿之功。重组人血管内皮抑制素是我国自主研发的新型内皮抑制素，起初在非小细胞肺癌中联合化疗取得成功，并被美国国立综合癌症网络(NCCN)写入非小细胞肺癌临床实践指南中国版[16]。近年来已有多位学者进行了重组人血管内皮抑制素治疗恶性胸腹腔积液的临床和实验研究[17-20]，证实重组人血管内皮抑制素可通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)释放来减少肿瘤血管生成，减少肿瘤细胞生成，降低腹膜通透性，对恶性胸腹腔积液有不错的疗效。

本研究通过升清降浊汤联合重组人血管内皮抑制素治疗恶性腹腔积液发现，观察组临床疗效高于对照组，总有效率85.71%。在中医症状积分方面，观察组在神疲乏力、纳少便溏、腹痛腹胀及小便难少方面都优于对照组(P<0.05)，提示升清降浊汤通过健脾益气和胃恢复患者脾胃升降之机而神清气足、纳少便溏好转，条畅疏肝降肺之机使腹胀痛及小便难好转。观察组治疗后的KPS评分较对照组升高明显(P<0.05)，也印证了中医药在改善患者症状方面优于单纯西药组。CEA是一个广谱的肿瘤标志物，存在于多种恶性肿瘤中。研究表明[21-23]，恶性腹腔积液患者腹腔积液中广泛存在CEA水平的过表达，CEA表达水平与恶性腹腔积液程度呈正相关。本研究发现两组患者治疗前腹腔积液中CEA都有不同程度的过表达，而治疗后两组患者CEA都有不同程度的降低(P<0.01)，而升清降浊汤联合重组人血管内皮抑制素治疗后的CEA降幅明显优于重组人血管内皮抑制素单独治疗(P<0.01)，提示观察组抗癌效果优于对照组，这与观察组治疗后的腹腔积液减轻程度相一致。

T淋巴细胞在改善肿瘤微环境，提高机体抗肿瘤方面发挥重要作用。其中CD3+是成熟T淋巴细胞表面标志，CD4+是辅助性T淋巴细胞，其主要功能是增强吞噬细胞介导的抗感染作用和增强B细胞介导的体液免疫应答。CD8+是抑制/杀伤性T淋巴细胞，主要功能是特异性直接杀伤靶细胞。机体维持正常的免疫功能状态有赖于T淋巴细胞亚群维持一定的比例，尤其是CD4+/CD8+比值相对稳定。该值降低是机体免疫功能下降的重要标志。本研究显示对照组治疗前后CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比较无显著变化(P>0.05)，观察组治疗后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+明显高于治疗前(P<0.01)；而观察组治疗后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+表达明显高于对照组(P<0.01)。提示观察组可以提高腹腔积液患者免疫力，这与观察组患者中医症状改善及KPS评分升高相一致。而观察组的腹腔积液量减轻、CEA降低与免疫细胞水平升高呈负相关，提示加入升清降浊汤的观察组可能通过改善免疫微环境，提高机体抗肿瘤作用的发挥。

另外，根据《素问·至真要大论》“诸病水液，澄澈清冷，皆属于寒”、“水液浑浊，皆属于热”，把淡黄色腹腔积液辨证为寒证，浑浊或血性腹腔积液辨证为热证。结果发现观察组有效患者中寒性腹腔积液有28例，对照组有效患者中寒性腹腔积液有20例，分别占有效率的78%和80%。两组无效的患者中辨证为热性腹腔积液的分别为4例和10例，分别占无效患者的67%和67%。通过以方测证及重组人血管内皮抑制素的皮疹、血压高等不良反应，考虑升清降浊汤及重组人血管内皮抑制素中医辨证性质属热，属于热药，可能对寒性恶性腹腔积液效果更好。但由于样本量较少，还有待进一步研究观察。

综上所述，升清降浊汤联合重组人血管内皮抑制素能降低恶性腹腔积液量，提高患者的生活质量，同时对患者的精神、体力、饮食、二便及腹胀腹痛等症状方面都有不同程度的改善作用，其作用机制可能通过提高患者免疫力，改善肿瘤微环境而使机体发挥抗肿瘤作用。重组人血管内皮抑制素的药性及是否对寒性腹腔积液疗效更好有待后续临床分型研究。