原发性高血压合并2型糖尿病患者Fibulin-3与肱-踝脉搏波传导速度的相关性*

张炽明， 王卓， 李稳磊， 喻婵， 林忠伟△, 陈滢宇

广东药科大学附属第一医院 1心血管内科, 3中医科(广东广州 510080)； 2中山大学附属第一医院病理科(广东广州 510080)

高血压和糖尿病是动脉硬化的主要危险因素，动脉硬化的本质是血管重塑，涉及细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的变化。Fibulin-3作为ECM的一员，参与ECM结构的合成与稳定，对于研究血管重塑的发生发展具有重要意义[1]。目前，肱-踝脉搏波传导速度(branchial-ankle Pulse Wave Velocity，baPWV)作为检测大中动脉僵硬度的指标，已经广泛应用于临床[2]。本课题组前期研究发现原发性高血压(essential hypertension,EH)患者血清Fibulin-3水平下降，并与baPWV呈负相关[3]，故设想EH合并2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者早期存在动脉硬化加剧的可能，探讨此类患者Fibulin-3水平变化与baPWV的关系，同时检测血液中表示炎症指标的超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)和血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)的水平，探讨Fibulin-3水平变化与hs-CRP和 AngⅡ的关系，为早期动脉硬化的发生提供新的治疗靶点。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年3月至2018年3月于我院心内科住院的EH+T2DM患者55例(病例组)，其中男30例，女25例，年龄(63.65±7.432)岁；EH患者62例(对照组)，其中男37例，女25例，年龄(60.56±6.080)岁。纳入标准：(1)年龄45～75岁；(2)明确诊断为EH，病程在5年以内，未服用降压药或停药1周及以上；(3)明确诊断为T2DM。排除标准：(1)急慢性感染、2周内经历创伤或手术；(2)合并肝肾功能不全；(3)患恶性肿瘤、血液系统性疾病、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、风湿免疫性疾病者。EH诊断标准参见《2010年中国高血压防治指南》；T2DM诊断标准参见《2013版中国2型糖尿病防治指南》。另外随机纳入体检正常的健康者35例(正常组),其中男23例，女12例，年龄(61.57±7.524)岁。本研究取得所有纳入对象的知情同意，并通过广东药科大学附属第一医院伦理委员会审核。

1.2 检测方法

1.2.1 baPWV检测 被检查者检查前禁咖啡、浓茶，静息平卧15 min后采用欧姆龙脉搏波速度自动测定仪测定baPWV。

1.2.2 血标本Fibulin-3、hs-CRP、AngⅡ检测 所有研究对象空腹采集静脉血，3 000 r/min离心5 min后取上清液并冻存于-80℃备用，成批检测；采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测Fibulin-3(试剂盒购自上海江莱生物有限公司，货号JL45946)，乳胶免疫比浊法检测hs-CRP(试剂盒购自积水医疗科技有限公司，货号201612007)，放射免疫(RIA)法测定AngⅡ(试剂盒购自北京北方生物技术研究所有限公司，货号20170320)，所有操作均严格按照说明书进行；我院检验科、放射免疫科协助完成hs-CRP和AngⅡ的检测。

2 结果

2.1 各组患者一般资料比较 各组间性别、年龄、吸烟史、体质指数(BMI)、血脂[总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、载脂蛋白AI(apo AI)、载脂蛋白B(apo B)]、血尿酸、血肌酐水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，各组间糖化血红蛋白(HbA1C)水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 各组Fibulin-3、hs-CRP、AngⅡ、baPWV比较 Fibulin-3水平在3组间比较差异有统计学意义，病例组低于对照组(P<0.05)，对照组低于正常组(P<0.05)；hs-CRP、AngⅡ和baPWV水平在3组间比较差异有统计学意义，病例组高于对照组(P<0.05)，对照组高于正常组(P<0.05)，见表2。

2.3 Fibulin-3与baPWV、hs-CRP、AngⅡ的相关性分析 通过双变量Pearson 相关性分析得出Fibulin-3与 baPWV、hs-CRP、AngⅡ均呈负相关关系(P<0.05)。见表3。

项目病例组(n=55)对照组(n=62)正常组(n=35)P值性别(例)>0.05 男303723 女252512年龄(岁)63.65±7.4360.56±6.0861.57±7.52>0.05吸烟史(例)122216>0.05BMI(kg/m2)24.94±2.5124.84±3.0023.53±2.75>0.05TC(mmol/L)4.72±0.754.66±0.904.54±1.00>0.05TG(mmol/L)1.97±1.471.72±0.741.62±0.86>0.05HDL-C(mmol/L)1.15±0.231.19±0.281.18±0.23>0.05LDL-C(mmol/L)2.85±0.602.83±0.832.81±0.96>0.05VLDL-C(mmol/L)0.82±0.580.68±0.410.71±0.33>0.05apoB(g/L)0.91±0.211.01±0.260.94±0.28>0.05apoAI(g/L)1.34±0.201.39±0.241.40±0.21>0.05HbA1C(%)7.73±1.87∗△5.76±0.446.02±1.66<0.05血尿酸(μmol/L)367.19±96.37392.84±96.75380.94±94.58>0.05血肌酐(μmol/L)74.72±18.4374.31±17.0472.88±15.08>0.05

*与正常组比较P<0.05； △与对照组比较P<0.05

项目病例组(n=55)对照组(n=62)正常组(n=35)P值Fibulin-3(ng/mL)40.92±21.84∗△52.61±27.24∗68.00±29.62<0.05hs-CRP(mg/L)5.96±2.93∗△2.63±1.92∗1.22±0.71<0.05AngⅡ(ng/L)55.28±4.97∗△50.29±5.59∗47.39±3.05<0.05baPWV(cm/s)1 870.33±371.16∗△1 706.11±361.68∗1 535.34±253.83<0.05

*与正常组比较P<0.05； △与对照组比较P<0.05

表3 Fibulin-3与baPWV、hs-CRP、AngⅡ相关性分析

3 讨论

高血压和糖尿病合并存在对心血管的危害有协同效应，两者并存心血管危害的净效应是普通人群的4～8倍[4]。有文献报道，高血压并发症的患病率和病死率主要与动脉壁的损害有关，动脉壁的结构和功能的改变甚至在高血压的早期就已经发生[5]。高血压和糖尿病并存时，通过对动脉壁内皮细胞结构和功能的损害显著加速动脉硬化的进程[6]。本研究纳入对象病程均不超5年，以研究EH合并T2DM患者早期动脉损害情况及相关机制。

作为一种相关性好、操作简便的检测大中动脉僵硬度的方法，baPWV已经广泛应用于临床[2]。baPWV值越大，动脉的顺应性越高，反之，动脉顺应性越低。本研究发现baPWV水平在病例组和对照组均高于正常组，病例组增高最为显著，提示EH、T2DM均能加快baPWV，促进动脉硬化的发展，EH合并T2DM患者动脉硬化的程度则更加严重，与陈芳等[6]的研究结果一致。同时，研究发现Fibulin-3水平在病例组和对照组均低于正常组，病例组减低最为显著，并且Fibulin-3与baPWV呈负相关。本课题组前期研究已经发现血清Fibulin-3水平在EH患者中显著低于正常人[3]。本次研究结果再次说明Fibulin-3水平变化与动脉僵硬程度密切相关，动脉硬化越严重，血清Fibulin-3水平下降越明显。然而，Fibulin-3参与动脉硬化形成的过程并不明确。大量研究表明炎症在动脉硬化形成的过程中起重要作用，可能是多种致动脉硬化因素致病机制的共同环节[7]。同时，不少研究发现炎症因子hs-CRP、AngⅡ与baPWV存在相关性[8-9]。因此，我们推测Fibulin-3参与动脉硬化形成的过程与炎症反应相关。本研究进一步检测患者血清hs-CRP、AngⅡ水平，发现hs-CRP、AngⅡ在病例组和对照组均高于正常组，病例组增高最为显著，另Fibulin-3均与hs-CRP、AngⅡ呈负相关，提示Fibulin-3参与动脉硬化形成的过程与hs-CRP、AngⅡ密切相关，动脉炎症反应越严重，Fibulin-3水平下降越明显。

动脉硬化是血管重构的其中一种表现，而血管重塑主要涉及细胞增殖，细胞死亡，细胞迁移，细胞外基质的生成以及降解等4个过程[10]。据报道高水平hs-CRP使血管内皮细胞增生和迁移，进而促进血管内膜增厚，导致动脉硬化形成，进而使血管弹性减退[11]。Ang Ⅱ参与炎症反应、细胞生长、细胞外基质沉积以及凝血等过程，在调节血管壁结构和功能的过程中发挥重要作用[12]。Fibulin-3是一组主要参与ECM结构合成与稳定的蛋白[1]。结合上述分析可以推测EH合并T2DM患者的血清Fibulin-3与hs-CRP、AngⅡ通过影响血管细胞的增生、迁移以及ECM变化共同参与血管重构，表现为动脉硬化逐渐加重。然而，本研究为横断面研究，其中的具体发生机制仍需在分子层面进一步验证。

综上所述，EH合并T2DM可加速动脉硬化的发展。Fibulin-3参与EH合并 T2DM患者血管重构的过程，并与炎症指标hs-CRP、AngⅡ相关，Fibulin-3水平下降可能作为早期动脉硬化的敏感信号，对Fibulin-3进行早期干预可能成为抗动脉硬化治疗的新靶点。