麻杏石甘汤加减结合常规疗法治疗邪热壅肺证支气管哮喘急性发作期的临床研究*

2019-03-07马静维宫振华

天津中医药 2019年2期

马静维，宫振华

（1．宝鸡市中医医院呼吸内科，宝鸡 712000；2．宝鸡市金台医院呼吸内科，宝鸡 721001）

支气管哮喘是由多种细胞和细胞组分参与的气道过敏反应炎症性疾病[1－2]。临床多见发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难或发作性咳嗽、胸闷、呼吸急促，严重者引发慢性阻塞性肺疾病[3]。流行病学调查发现支气管哮喘全世界发病人数超过1．6亿，部分发达国家发病率高达20%～30%，且呈逐年递增趋势，目前已成为一个严重的公共卫生问题[4]。现代医学采用糖皮质激素、β受体激动剂以抑制气道炎症、解除气流受限、改善低氧血症、缓解临床症状治疗为主，但大多数治疗方法仅能缓解哮喘急性发作期的症状，无法从根本上降低哮喘的发作频率[5]。本病归属于中医学哮病范畴，风痰内伏、痰瘀阻络为本病发病的根本原因。研究证实[6]，中药通过抗气道慢性炎症、重塑气道、提高机体的免疫功能可明显减轻糖皮质激素的不良反应，减少、减轻哮喘的发作。麻杏石甘汤出自《伤寒论·辨太阳病脉证并治法》，为辛凉宣肺、清热平喘之剂，笔者采用麻杏石甘汤结合常规疗法治疗邪热壅肺证支气管哮喘，并对其有效性及安全性进行评价，探讨临床疗效及作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究为单盲、随机、对照临床试验，选取2015年1月—2017年1月宝鸡市中医医院就诊的支气管哮喘患者188例，按照随机数字表法分为试验组和对照组各94例，研究中脱落10例，脱落率为5．32%，最终完成178例患者，试验组90例，男54例，女36例，平均年龄（48．64±4．52）岁，平均病程（5．13±2．04）a，合并高血压23例、糖尿病15例、冠心病4例；对照组88例，男52例，女36例，平均年龄（49．27±1．66）岁，平均病程（5．31±2．11）a，合并高血压13例、糖尿病15例、冠心病5例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。本研究经宝鸡市中医医院伦理委员会批准，批号：201501022。

1.2 诊断标准西医诊断标准参照2016年版支气管哮喘防治指南[7]。中医诊断符合《中药新药临床研究指导原则》[8]中支气管哮喘“邪热壅肺”的诊断标准，患者主症表现为喘而气促息涌，呼吸急促，咽喉部哮鸣音，胸膈满闷如塞，胸高胁胀，咳呛阵作，兼症表现为咳痰色黄或白，排吐不利，口苦，口渴喜饮，汗出面赤，或有身热，舌苔黄腻，质红，脉滑数或弦滑。

1.3 纳入标准 1）符合中西诊断标准，且为急性发作期。2）年龄20～65岁，依从性高。3）入院经肺功能检查证实有不完全可逆的气流受限，给予支气管舒张剂后，1秒钟用力呼气容积（FEV1）≥12%，且FEV1增加绝对值≥200 mL，最大呼气流量（PEF）日内变异率≥20%，可确诊为不完全可逆性气流受限。4）不伴有其他肺部疾病，所有患者近1个月未使用免疫抑制剂治疗，且无明显过敏现象。5）自愿加入本研究，并签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）支气管哮喘发作期属重度、危重患者。2）合并严重心脑血管疾病且肝肾功能损害严重者。3）肺部影像学检查见大量气胸、胸腔积液、肺栓塞者。4）精神病患者。5）肺部结核、支气管扩张、肺间质纤维化、肺部恶性肿瘤患者。

1.5 治疗方法对照组给予西医常规疗法，试验组给予麻杏石甘汤加减配合西医常规疗法。两组均给予吸氧、解痉平喘、化痰止咳等常规对症治疗进行干预，西医常规疗法参照2016年版中国《支气管哮喘防治指南》[8]中哮喘患者长期治疗方案，给予布地奈德福莫特罗干粉吸入剂（瑞典AstraZeneca AB，规格：每吸含80μg/4．5μg，批号：HL179）1吸，12 h 1次，每次吸药后均反复漱口5次，每日不超过6吸；孟鲁司特片（10 mg/片，默沙东制药生产，批号：140321）10 mg，口服，每晚1次；多索茶碱（0．2 g/片，福和华星制药生产，批号：19991048）每日2次，每次0．2 g，两组均1周为1个疗程，共治疗2个疗程。麻杏石甘汤加减：麻黄15 g，石膏30 g，杏仁15 g，薏苡仁30 g，川贝母10 g，桔梗15 g，清半夏15 g，黄芩10 g，甘草6 g。痰多加胆南星15 g，高热加栀子10 g，便秘者加大黄9 g。药物均来源于本院中药房，由医院煎药室统一膏方煎药，每日1剂，早中晚各150 mL分服，连续治疗2周，若患者不能口服可以鼻饲喂药。

1.6 观察指标

1.6.1 中医症状评分比较参照《中药新药临床研究指导原则》[8]制定，分别于治疗前后对主要症状喘息、咳嗽、咳痰、胸闷、哮鸣进行评分，每一个严重程度分为4级：无（0分）、轻度（2分）、中度（4分）、重度（6分），分数越高，症状越严重。

1.6.2 哮喘症状评分参考李善群等[9]制订的哮喘症状评分标准，采用日记卡记录平均日间、夜间哮喘症状评分的改变。白天症状评分为0～5分；夜间症状评分为0～4分。

1.6.3 两组治疗前后肺功能比较采用肺功能测试仪测定两组患者治疗前后呼气流量峰值（PEF）、肺活量（FVC）第1秒用力呼气量（FEV1）、FEV1占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）变化。

1.6.4 血清白介素－4（IL－4）及干扰素－γ（IFN－γ）水平检测分别于治疗前及治疗后6个月抽取所有患者空腹静脉血3 mL，常规方法分离外周血单核细胞，2 000 r/min离心10 min，收集上清，使用酶联免疫吸附（ELISA）法检测血清中IL－4及IFN－γ水平，检测步骤严格依照ELISA试剂盒说明书进行操作（武汉默沙克生物科技有限公司生产）。

1.6.5 呼出气一氧化氮（FeNO）参照2005年美国胸科学会/欧洲呼吸病学会（ATS/ERS）测定技术标准方法[10]分别于治疗前后测定FeNO，严格按照使用说明书进行操作。FeNO水平以体积分数表示。

1.6.6 疗效标准参照中医证候疗效积分减少率进行临床疗效判断：临床控制：哮喘症状完全缓解，证候积分减少≥75%；显效：哮喘症状完全缓解，75%＞证候积分减少≥50%；好转：哮喘症状有所减轻，50%＞证候积分减少≥25%；无效：临床症状未见缓解甚至加重。

1.7 统计学方法应用SPSS22．0软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，两组间比较采用两独立样本t检验，计数资料用率表示，组间比较采用卡方检验，P＜0．05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后中医症状积分比较与治疗前比较，两组患者治疗后喘息、咳嗽、咳痰、胸闷、哮鸣症状评分均低于治疗前（P＜0．05）；治疗后试验组中医证候评分均低于对照组（P＜0．05），见表1。

2.2 两组治疗前后白天、夜晚症状评分比较两组治疗后白天、夜晚症状评定均较治疗前降低（P＜0．05）；与对照组比较，试验组治疗后更低于对照组（P＜0．05），见表2。

表1 两组治疗前后中医症状积分比较Tab.1 Comparison of TCM syndrome scoresbefore and after treatment between two groups（分

注：与本组治疗前比较，*P＜0．05；与对照组相同时间比较，#P＜0．05。

组别试验组对照组例数90 88时间喘息咳嗽咳痰胸闷哮鸣治疗前 4．57±1．32 3．82±1．03 3．01±0．52 4．75±1．84 3．32±0．71治疗后 0．96±0．37*# 0．75±0．34*# 0．16±0．05*# 0．89±0．66*# 0．53±0．25*#治疗前 4．83±1．44 3．99±1．12 3．16±0．83 4．61±1．79 3．48±0．92治疗后 1．54±0．46* 1．48±0．57* 1．28±0．13* 1．47±0．93* 1．18±0．69*

表2 两组治疗前后症状评分比较（Tab.2 Comparison of symptom scores before and after treatment between two groups分

注：与本组治疗前比较，*P＜0．05；与对照组相同时间比较，#P＜0．05。

组别试验组例数90对照组88时间白天症状评分夜晚症状评分治疗前 3．58±0．47 3．02±1．06治疗后 1．25±0．73*# 1．02±0．63*#治疗前 3．76±0．83 3．21±1．27治疗后 2．01±1．12* 1．87±0．92*

2.3 两组治疗前后肺功能评分比较与本组治疗前比较，两组患者治疗后肺功能均较治疗前改善（P＜0．05）；治疗后试验组均优于对照组（P＜0．05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后肺功能评分比较Tab.3 Comparison of lung function scores before and after treatment between two groupsof patients

注：与本组治疗前比较，*P＜0．05；与对照组相同时间比较，#P＜0．05。

组别试验组例数90对照组88时间 FEV1（L）治疗前 50．36±3．87治疗后 76．19±7．54*#治疗前 52．43±3．97治疗后 64．85±8．04*FEV1/FVC（%）43．75±6．03 66．83±6．47*#45．36±6．74 52．18±7．42*PEF（L/s）4．19±0．54 5．79±0．32*#4．14±0．66 5．14±0．63*

2.4 两组治疗前、治疗后6个月血清IL－4及IFN－γ水表达水平比较治疗后两组患者血清中IL－4表达水平显著降低（P＜0．05），IFN－γ显升高（P＜0．05），且试验组患者IL－4降低水平及IFN－γ升高水平均优于对照组（P＜0．05），见表4。

2.5 两组治疗前、后FeNO水平比较治疗后两组患者FeNO水平均显著降低（P＜0．05），且试验组FeNO水平降低优于对照组（P＜0．05），见表5。

2.6 两组临床疗效比较试验组总有效率为96．7%（87/90），对照组为89．8%（79/88），两组有效率比较差异无统计学意义（χ2＝3．363，P＞0．05），见表6。

表4 两组治疗前、治疗后6个月血清IL-4及IFN-γ水平表达比较Tab.4 Comparison of mexpression of serum IL-4 and IFN-γlevels beforeand after 6 monthstreatment between two groups（

注：与本组治疗前比较，*P＜0．05；与对照组相同时间比较，#P＜0．05。

组别试验组例数90对照组88时间 IL－4（ng/mL） IFN－γ（pg/mL）治疗前 7．86±2．15 21．18±6．34治疗后6个月 2．43±1．02*# 32．05±5．62*#治疗前 7．59±2．23 21．76±6．04治疗后6个月 4．38±1．25* 27．89±6．31*

表5 2组治疗前、治疗后FeNO水平比较Tab.5 Comparison of FeNO levelsbefore and after treatment between two groups（）

注：与本组治疗前比较，*P＜0．05；与对照组相同时间比较，#P＜0．05。

组别试验组例数90对照组88时间 FeNO（×10－9ppb）治疗前 132．57±39．68治疗后 42．75±19．57*#治疗前 133．65±40．17治疗后 68．25±13．44*

表6 两组临床疗效比较Tab.6 Comparison of clinical effectsbetween two groups 例（%）

3 讨论

支气管哮喘发病机制十分复杂，随着工业化的发展，该病的发病率和病死率持续增加，长期对该病未控制或反复急性发作严重影响患者的生存质量[11－12]。因此，优化治疗方案是改善支气管哮喘控制率的重要环节。2006年全球哮喘防治创议（GINA）方案推荐，将吸入型糖皮质激素（CS）和长效β2受体激动剂联合应用作为中重度哮喘长期治疗的药物[13]。研究证实[14]，CS是控制气道炎症最有效药物，主要作用机制为干扰花生四烯酸、减少前列腺素和白三烯的合成与释放，增强呼吸道平滑肌β受体反应性。但相关临床报道[15]，对于部分中重度支气管患者，短期吸入CS出现药物不良反应，如咽部疼痛、声音嘶哑、应激性口腔溃疡。因此，临床治疗寻找新的靶点、较少激素不敏感型哮喘症状患者急性发作、改善临床症状成为目前治疗的新策略。选择性长效β2肾上腺素受体激动剂能够有效缓解支气管平滑肌，还能增强激素抗感染作用，与CS联合应用能够抑制多种炎性反应细胞释放炎性反应介质，抑制平滑肌的痉挛和增生肥大，减轻黏膜水肿，具有疗效确切、不良反应少等优点[16]。本研究将布地奈德配合孟鲁司特作为对照组，在对照组基础上给予麻杏石甘汤加减治疗，更能体现中医药全方位、多靶点治疗优势。

本病归属于中医学哮病喘证范畴，基本发病机制在于痰瘀伏肺、外感诱因，以致痰随气升、气因痰阻、痰气相搏，并明确伏痰为本病之夙根。麻杏石甘汤出自《伤寒论》，为辛凉宣肺、清热平喘之剂，原方为治疗太阳病，身热喘急，风寒入里化热“汗出而喘者”，被现代广泛应用于肺热喘咳治疗。方中麻黄性温味苦入肺经，“火郁发之”而开泻肺热；石膏性甘大寒，具有清热泻火、除烦止渴的功效。和麻黄配伍使用，清解肺热而不凉遏，又是相制为用。两药相辅相成，既能宣肺，又能清热，共为君药；杏仁味苦，降利肺气而平喘咳，与麻黄相配则宣降相因，合石膏相伍则清肃协同，为臣药；清半夏通过温间散寒、燥湿降逆止呕的作用，有效改善患者呼吸不利，痰随气升，有效避免了肺气宣降失常、痰阻造成呼气不畅、痰气相搏、气道壅塞的情况；桔梗宣肺利咽排脓；川贝母宣散结泻热，润肺清火；黄芩泻火解毒；鱼腥草清热解毒、排脓；薏苡仁健脾、除痹、排脓，共为佐助药；炙甘草既能益气和中，又与石膏相合而生津止渴，更能调和于寒温宣降之间，是佐使药；全方共奏清热化痰、理气平喘之功效。现代研究证实[17]，麻杏石甘汤能够抑制促炎因子的表达，提高抗炎因子水平，起到调节免疫功能的作用，以控制气道炎症反应，减轻气道反应。

研究证明[18]，无论体内外，IFN－γ均能刺激淋巴B细胞合成分泌免疫球蛋白E，且IFN－γ对IL－4介导的IgE的合成具有明显抑制作用，本研究也表明两组患者血清中IL－4表达水平显著降低（P＜0．05），IFN－γ显著升高（P＜0．05），且试验组患者IL－4降低水平及IFN－γ升高水平均优于对照组（P＜0．05），说明在西药常规治疗基础上给予麻杏石甘汤能有效控制患者的炎症反应，减轻由变态炎症反应所导致的临床症状。本研究结果显示，在常规西医治疗基础上给予麻杏石甘汤加减治疗，患者在临床症状、肺功能、FeNO方面均优于对照组（P＜0．05），这提示在中医辨证基础上给予麻杏石甘汤临床疗效优于单纯西药治疗。

综上所述，麻杏石甘汤加减结合西医常规疗法治疗邪热壅肺证支气管哮喘急性发作期，能够有效控制患者哮喘发作，提高其临床疗效，改善肺功能，患者依从性、安全性高，其作用机制可能与降低IL－4、FeNO，提高IFN－γ相关。