热炎宁合剂治疗小儿急性上呼吸道感染多中心临床研究

王 海，褚亚军，刘英副，田维政，刘德新，张双船，高茉丽，李学明，全惜春，冉志玲0

（1．黑龙江中医药大学附属第一医院，哈尔滨 150040；2．清华德人西安幸福制药有限公司，西安 710043；3．江西中医药大学附属医院，江西 330006；4．眉山市中医医院，眉山 620010；5．柳州市中医医院，柳州545001；6．北京大学深圳医院，深圳 518034；7．迁安市中医医院，迁安 064400；8．邯郸市中医院，邯郸 056000；9．南阳市中医院，南阳 473002；10．西南医科大学附属中医医院，泸州 646000）

小儿急性上呼吸道感染是儿科最常见的呼吸道疾病，90%以上由病毒引起[1]。呼吸道感染的病毒变异性强，人体免疫力及血清抗体不能有效抵抗，因而给小儿呼吸道感染的治疗带来困难，严重影响了儿童的生长发育和身体健康，若治疗不当，更会引起部分炎症，尤其是小儿肺炎，是世界卫生组织所列的3种重要儿科疾病之一[2]。目前临床尚无特效抗病毒感染药物，常以利巴韦林等西药治疗，短时间内能缓解病情，但存在一定的不良反应[3]，故中药治疗急性上呼吸道感染越来越得到临床的认可。热炎宁合剂（由蒲公英、虎杖、北败酱、半枝莲组成）具有清热解毒等作用，现代药理研究表明，热炎宁合剂具有抗炎，抗病毒，提高机体防御能力的作用[4－5]。本研究将热炎宁合剂应用于治疗小儿急性上呼吸道感染（风热感冒证），现将观察结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本次临床试验开展于2017年1月—2017年12月，以黑龙江中医药大学附属第一医院为负责单位，西南医科大学附属中医医院、江西中医药大学附属医院、眉山市中医医院、柳州市中医医院、北京大学深圳医院、迁安市中医医院、邯郸市中医院、南阳市中医院参研的9家中心，选取144例急性上呼吸道感染（风热感冒证）的患儿，随机分为试验组与对照组，每组各72例患儿，其中试验组1例患儿入组后未服用研究药物；对照组2例患儿入组后未服用研究药物，1例患儿违背试验方案，以上4例患儿被剔除，故最终试验组、对照组纳入分析的病例数分别为71例、69例。

试验组患儿病程为（22．51±9．17）h，对照组病程为（22．06±10．88）h，两组相比差异无统计学意义（P＞0．05）。另两组患儿在入组时人口学资料[性别、年龄、体重指数（BMI）]，生命体征资料（静息心率、呼吸、血压、体温）及中医证候总分等方面差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。见表1。

1.2 诊断标准 西医诊断标准参照全国防治感冒科研协作座谈会标准制定[6]；中医诊断标准参照中华中医药学会《中医儿科常见病诊疗指南》[7]（2012）制定。

1.3 病例选择 纳入标准：1）符合小儿急性上呼吸道感染西医诊断标准。2）符合中医风热感冒证辨证标准。3）年龄在4～13岁（＜14岁）。4）入组前24 h内最高体温小于39℃。5）病程在48 h及以内。6）家长（监护人）及与儿童本人（≥10岁）签署知情同意书者。

排除标准：1）支气管炎、毛细支气管炎、肺炎等下呼吸道感染患儿。2）血白细胞总数（WBC）＞1．2倍参考值上限、中性粒细胞绝对值（N）＞参考值上限或C反应蛋白（CRP）＞1．5倍参考值上限，考虑细菌感染患儿。3）脾胃虚寒易出现腹泻者。4）有癫痫或高热惊厥病史患儿、反复呼吸道感染患儿。5）重度营养不良、佝偻病患儿，或合并其他心血管、脑、肝、肾及造血系统等严重全身性疾病患儿。6）精神病患儿。7）过敏体质或对试验用药过敏的患儿。8）根据研究者判断不适宜参加此次临床研究者。

1.4 治疗方案 本研究采用区组随机化方法，选取合适段长，按1∶1比例分为试验组和对照组，借助SAS统计软件PROCPLAN过程语句，给定种子数，产生试验病例分配随机数字、处理组分配随机数字，分别产生144例受试者所接受处理的随机安排，即列出流水号为1001～1144所对应的治疗分配。药品编盲及应急信件的准备工作由与本次临床试验无关人员完成。全部药品编码过程由编盲者书写成《编盲记录》存档。分装药品结束后，盲底一式两份分别存放于临床试验负责单位和申办者处。分装好的试验用药盒按随机分层的中心编号，与相应的药品编号的应急信件一起送往各个试验中心。受试者入选后，由试验用药品管理员按入选时间的先后顺序确定受试者编号，并根据随机编码表载明的组别依次发放药物。

试验组采用热炎宁合剂（生产厂家：清华德人西安幸福制药有限公司）与双黄连颗粒模拟剂；对照组采用双黄连颗粒（生产厂家：哈尔滨儿童制药厂有限公司）与热炎宁合剂模拟剂。热炎宁合剂及其模拟剂：口服，4～6岁（＜7岁），一次10 mL，每日3次；7～13岁（＜14岁），每次15 mL，每日3次；双黄连颗粒及其模拟剂：口服或开水冲服，4～6岁（＜7岁），每次7．5 g；7～13岁（＜14岁），每次10 g。每日3次。备用药：腋温超过38．5℃可临时加用布洛芬颗粒（1 g/包）（生产厂家：哈药集团世一堂制药厂），温开水冲服，4～8岁（含8岁），每次0．5包，8～13岁（＜14岁），每次1包，若持续疼痛或发热，可间隔4～6 h重复用药1次，24 h不超过4次。疗程为5 d，在用药满72 h后，临床痊愈者可随时停药，按完成病例处理。

表1 基线信息Tab.1 Baselineimformation

表1 基线信息Tab.1 Baselineimformation

组别试验组对照组例数71 69性别男 女37 34 36 33中医证候总分（分）7．47±2．88 16．75±2．36 37．99±0．43 95．87±11．54 21．97±3．11 93．62±5．40 60．69±5．91 5（7．04） 11．45±3．17 7．35±2．44 16．67±2．45 37．94±0．52 96．91±15．63 22．29±2．98 93．04±6．65 60．81±6．76 2（2．90） 11．69±2．90年龄（岁）BMI（kg/m2）体温（℃）静息心率（次/min）呼吸（次/min）收缩压（mmHG）舒张压（mmHG）既往病史[例（%）]

1.5 观察指标 有效性观察指标包括主要症状（发热、咽红肿痛）消失时间，每24 h记录1次；完全退热时间，白天每4 h记录1次（早8∶00—晚20∶00），夜间根据实际情况测量；中医证候疗效及单项症状疗效，治疗前后进行记录。安全性观察指标包括不良反应情况、生命体征、血尿常规、心电图、肝肾功能。

1.6 疗效标准 1）主要症状消失：发热达到“完全退热”，咽红肿痛达到评分为0或2分，且保持24 h及以上。2）完全退热时间：体温（腋温）＜37．3℃且保持至少24 h无反复所需的时间。3）中医证候分级量化标准：参照《小儿急性上呼吸道感染中药新药临床试验设计与评价技术指南》制定[1]。4）中医证候疗效：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》制定。临床痊愈：症状基本消失，中医证候积分下降率≥95%；显效：症状明显改善，中医证候积分下降率≥70%且＜95%；有效：症状有所改善，中医证候积分下降率≥30%且＜70%；无效：症状无改善或加重，中医证候积分下降率＜30%。5）单项症状疗效：临床痊愈：症状消失，积分降至0分；显效：症状明显改善，积分降低2个等级，但不为0；有效：症状有所改善，积分降低1个等级，但不为0；无效：症状无改善或加重，积分未减少或有所增加。

1.7 统计学处理 本研究为探索性研究，样本量计划为试验组与对照组各60例，考虑到20%的脱落，确定两组各纳入72例，总例数为144例。采用SAS v9．3统计分析软件进行数据分析，计量数据组间比较采用t检验。时序资料采用Log－rank检验比较两组中位生存时间的组间差异。定性数据描述各种类的例数及其所占百分比。计数资料各组间比较采用χ2检验、Fisher精确概率法或CHM－χ2检验。

2 结果

2.1 主要症状消失时间及完全退热时间比较 主要症状消失时间、完全退热时间，两组比较差异均无统计学意义（P＞0．05）。主要症状消失时间方面，两组差值（试验组－对照组）95%CI为（－0．3920，0．5098），即可认为试验组主要症状消失时间不劣于对照组（界值为0．5 d）。见表2。

表2 两组患者主要症状消失时间及完全退热时间比较Tab.2 Comparison of disappearancetime of main symptomsand completeantipyretic between two groups

2.2 临床有效率比较 中医证候疗效、愈显率、总有效率方面，两组比较差异均无统计学意义（P＞0．05）。见表3。

表3 两组患者中医证候疗效Tab.3 Curative effect of TCM syndrome betweentwo groups 例（%）

2.3 中医单项症状总有效率比较 中医单项症状总有效率两组比较差异无统计学意义（P＞0．05），但在咽红肿痛、流浊涕、喷嚏、小便赤黄、大便干结数据上，热炎宁合剂总有效率与对照药双黄连颗粒相比有较高的趋势。见表4。

表4 中医单项症状总有效率Tab.4 Chinesemedicine single syndrome total effectiverate %

2.4 安全性结果 试验期间试验组未发生不良反应及严重不良事件，对照组2例患儿发生不良事件3例次，分别为尿白细胞轻度升高、血白细胞及血小板轻微升高，经研究者判断与试验药物可能无关。

3 讨论

急性上呼吸道感染属中医感冒范畴，小儿稚阳之体，外感风热，易从阳入里化热，往往表邪未尽，邪已传里，内热炽盛，临床常以发热、咽喉肿痛为主要表现[4－5]。热炎宁合剂组方以清热解毒为主，方中蒲公英清解热毒、消痈散结、利湿退黄、通淋止痛；北败酱清热泄结、利水消肿、破瘀排脓；半枝莲清热解毒、消肿止痛、祛风通络、行气利水；虎杖祛风、清热、止咳化痰，治大热烦躁、止渴[5]。现代药理学研究表明，四味中药含有大黄蒽醌、咖啡酸、黄酮等成分，具有抗炎，抗病毒，提高机体防御能力，促进血液循环等作用，故热炎宁合剂切合本病的中西医病机。

本研究选用上呼吸道感染发热及咽红肿痛的消失时间为主要疗效指标。对照药选用双黄连颗粒，方中金银花、连翘合用可疏风解表，黄芩可清热解毒，全方有表里双清的作用，临床使用疗效确切。研究结果表明，热炎宁合剂在主要症状消失方面不劣于双黄连颗粒。可以缩短主要症状（发热、咽红肿痛）的消失时间以及完全退热时间，改善中医症状。方中蒲公英、半枝莲，与对照药相比，清热解毒效力较强，故针对风热感冒中热毒内传所表现的症状有很好的疗效，如试验结果显示的热炎宁合剂对咽红肿痛、大便干结总有效率疗效较为突出；另外四药合用亦可清热利湿、利尿消肿，对小便黄赤疗效明显。一项昆明种小鼠、SD大鼠的试验结果[8]显示：热炎宁合剂可使大鼠咽黏膜充血水肿基本消失；可明显抑制二甲苯所致小鼠耳肿胀，具有抗炎作用；对大鼠体温升高有明显抑制作用，较好的应证了本临床研究结果。试验期间，患儿未发生不良反应及严重不良事件，与席鹏[9]关于虎杖炮炙品及热炎宁合剂肝毒性研究结论相一致。由于本研究样本量较少，且未对治疗中炎症等指标进行收集，故存在一定的局限性，尚需进一步深入的研究。

综上所述，热炎宁合剂治疗小儿急性上呼吸道感染（风热感冒证）疗效确切，使用安全，具有较好的临床应用前景。