醒脑静注射液辅助治疗脑卒中后继发性癫痫的系统评价＊

汪顺贵，玉 倩，李华霞，李 欢，卢 玲，廖现秋，吴 琼，李华琼，陈爱玲，刁丽梅

（1.广西中医药大学研究生学院 南宁 530001；2.广西中医药大学第一附属医院脑病一区 南宁 530023）

癫痫（Epilepsy，Ep）是指大脑神经元异常放电，中枢神经系统兴奋性失常，表现为慢性反复发作性短暂性感觉意识丧失、口吐涎沫、肢体抽搐、运动障碍等神志动作失常症状为主症的疾病[1]。脑卒中后继发性癫痫（Post Stroke Pilepsy，PSE）是指发生在脑血管意外后的一段时间内出现癫痫发作的症状，排除了原发性癫痫和其他病因导致的癫痫[2]。PSE 不仅影响脑卒中后神经功能恢复，还能引起高血压、肺炎等并发症，增加患者死亡率和致残率，给患者的生活、身心带来了严重负面的影响。传统西医抗癫痫药物具有疗效局限、易复发、药物依赖性强、不良反应多等缺点。醒脑静注射液是由中医瑰宝“安宫牛黄丸”经现代科学技术提取精制而成的新型中成药注射液[3]。成份为“安宫牛黄丸”中的四味主要中药：麝香、栀子、郁金、冰片。其具有开窍醒神、清热泻火解毒、凉血活血的功效。今年来发现关于醒脑静注射液联合其他常规治疗PSE的临床研究报道颇多，但是因为研究相对较分散、种类较单一、样本量较少、结局评价指标不完善等缺点导致其疗效和安全性未得到广泛认可。本研究采用Meta 分析方法对醒脑静注射液辅助治疗脑卒中后继发性癫痫临床研究的有效性和安全性作出系统评价，为其在临床上的应用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型

均为醒脑静注射液辅助治疗脑卒中后继发性癫痫的临床随机对照试验（Randomized Controlled Trial,RCT），发表语种为中文和英文。

1.1.2 研究对象

先参照相关诊断标准，诊断为脑卒中患者。再参照国际抗癫痫联盟委员会1981或1989或2001年制定的脑卒中后癫痫诊断标准。类型不限、年龄不限、性别不限、种族不限、病程不限。

1.1.3 干预措施

对照组患者给予常规抗癫痫治疗（如卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠、地西泮等）和其他对症支持治疗（如脱水降颅压、止血、抗血小板聚集、抗凝、溶栓、扩张脑血管、营养神经等），药物种类、疗程、剂量不作限制；观察组在上述治疗基础上加用醒脑静注射液。

1.1.4 结局指标

主要结局指标：总有效率=（控制率+显效率+有效率），控制：治疗后癫痫未发作；显效：治疗后癫痫发作频率较前减少75%-90%；有效：治疗后癫痫发作频率较前减少50%-74%；无效：治疗后患者癫痫发作频率减少＜50%。次要结局指标：脑电图变化、生活质量改善情况、不良反应发生率。脑电图变化包括：脑电图痫样放电数、痫样放电累及的导联数；生活质量变化采用各类评分量表评定（包括社会功能、肢体功能、语言功能、健康状况、躯体疼痛等内容）；不良反应包括：消化系统不良反应（恶心呕吐、腹胀腹痛腹泻等胃肠道不适症状）；神经系统不良反应（头晕头痛、乏力嗜睡、注意力不集中、记忆力减退、感觉异常、焦虑烦躁等症状）；血液系统不良反应（血小板、红细胞、白细胞减少、异常出血等症状）；皮肤不良反应（瘙痒、皮疹、过敏反应等）；肝肾功能异常。

1.2 排除标准

动物实验、临床经验总结、回顾性试验、个别案例分析、综述、重复发表的文献；诊断、疗效评价不规范的文献；非随机对照试验；数据不全的文献；无对照组文献。

1.3 检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、万方医药期刊数据库（Wangfang Database）以及英 文数据 库PubMed、Embase。检索中文关键词为（醒脑静注射液or 醒脑静）and（癫痫or 痫病or 痫证or 羊癫疯or 痫性发作or 惊厥）and（卒中or 脑出血or 脑梗死or 脑梗塞or 脑血管意外）等等，英文关键词为“Xingnaojing injection”；“epilepsy”；“cerebral hemorrhage”；“cerebral stroke”；“post stroke pilepsy”。检索时限均为从建库到2018 年12月。

1.4 文献筛选

先通过Endnote 软件排除重复文献，然后通过阅读文献主题和摘要剔除不符合纳入标准的文献，最后再进行全文阅读找出符合纳入标准的文献。

1.5 文献方法学质量评价

按照Cochrane 协作网提供的评价方法和改良后的Jadad 量表对文献质量进行评分：①是否描述了随机方法；②随机化隐藏是否恰当清楚；③是否采用了盲法、盲法是否恰当清楚；④是否描述了退出/脱落的数目和理由,数据是否完整，有没有选择性报告等。统计评分：1-3分为低质量，4-7分视为高质量。

1.6 资料提取

由2名研究员分开独立浏览文献题目、摘要后，选出相关文献，找到全文仔细阅读，根据纳入标准，制作好文献基本信息表，提取相关文献的试验设计、试验对象、试验人数、诊断标准、干预措施、结局指标等信息，然后2 名评价员交叉核对，遇到有争议的文献，由第3位评价员决定是否纳入此文献。

1.7 统计方法

采用Cochrane 协作网推荐的Review Manager 5.3软件进行数据统计和分析。先采用X2对各项指标进行异质性检验：若P＞0.10,I2＜50%时，说明纳入的研究为同质性或异质性可以忽略，应采用固定效应模型；若P≤0.10 或I2≥50%，说明纳入的研究异质性较大，应选用随机效应模型进行meta 分析。采用敏感性分析（如剔除低质量研究、改变统计方法和模型分析等），检测结果的稳定性，找出异质性的来源，消除异质性；通过亚组分析或者meta 回归找出异质性产生的原因；若上述方法无法消除异质性，则不能勉强合并效应量进行Meta分析，可进行描述性分析。采用漏斗图分析有无发表性偏倚。本研究总有效率、不良反应为二分类变量指标，采用比值比（Odds Ratio，OR）进行统计分析。脑电图改善情况、生活质量变化为连续性变量指标，如果研究采用相同的测量工具，用加权均数差（Weighted Mean Difference，WMD）分析，如果研究采用不同的测量方法、数据单位或者数值相差较大，则采用标准化均数差（Standard Mean Difference，SMD）分析。所有分析均以95% 置信区间（Confidence Interal，CI）表示。

2 研究结果

2.1 检索结果

通过以上检索词和数据库，共检索出文献313篇，未检索出外文文献，根据研究的目的纳入和排除标准，在经过层层筛选后，最终纳入20 篇文献[6-25]，文献筛选流程图见图1。

2.2 纳入研究的一般情况

一共有20项研究被纳入，总病例数为1 714例，其中对照组857 例，观察组857 例。两组除采用了一般其他治疗，对照组单纯服用抗癫痫药物治疗（如卡马西平、丙戊酸钠、奥卡西平），观察组在此基础上加用醒脑静注射液20 mL，每天一次静脉滴注。疗程方面：有3 项研究[4,19,22]疗程分别为56 d、90 d、30 d，2 项研究未提及疗程[10,16]，其余疗程均为28 d；研究[10,16]结局指标不含总有效率，余18项研究均有总有效率作为结局指标；除了5 项研究[9,14,19,21,23]没有脑电图，剩下15 项研究均选用了脑电图作为结局指标；有17项研究对比了不良反应；5 项研究[13,16,19,22,23]对患者的生活质量做出了调查（表1）。

图1 文献筛查流程图

2.3 纳入文献质量评价

纳入的20 篇文献中，有6 项研究[4,17,19,21-23]描述了数字随机方法，1 项研究[16]未说明是否随机，其余说明了随机分配但未提及方法；20 项研究均未提分配隐藏和双盲；无文献报道退出/失访，所有文献均为完整数据报告（图2，图3）。

表1 纳入文献基本情况表

图2 纳入文献的偏移风险评估图

图3 纳入文献偏移风险汇总图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率

纳入的研究有18 项对单纯服用抗癫痫西药的患者和加用醒脑静注射液治疗的患者进行了总有效率的统计比较。共1 554 例患者，其中对照组777 例，观察组777例。异质性检验结果提示各组无差异性（P=1.00,I²=0%）,故采用固定效应模型进行Meta 分析，结果提示两组具有统计学差异[OR=6.40，（95%CI：4.51,9.08），P＜0.000 01]，说明醒脑静注射液辅助治疗脑卒中后继发性癫痫的有效率优于单纯抗癫痫药物组（图4）。

2.4.2 脑电图痫样放电（t/180 s）

有15 篇研究以脑电图痫样放电次数作为结局指标，共1 314 例患者，其中对照组657 例，观察组657例。异质性检验结果提示无明显异质性（P=0.21，I²=22%），故采用固定效应模型进行Meta 分析，结果提示[MD=-4.49，(95%CI：-4.76,-4.22)，P＜0.000 01],两组具有统计学差异，说明醒脑静注射液辅助治疗脑卒中后继发性癫痫可以减少脑电图痫样放电数（图5）。

2.4.3 脑电图痫样放电累及导联数（个/180 s）

共有15 篇研究以脑电图痫样放电累及的导联数作为结局指标，共1 314例患者，其中对照组657例，观察组657 例。异质性检验结果提示异质性过大（I²＞99%）,进行敏感性分析，提示剔除研究[4,8,18]后，异质性转变为同质性，返回仔细阅读剔除的文献，发现文献[4]的抗癫痫药物为丙戊酸钠，文献[8,18]纳入的研究对象或者试验方式可能存在很大偏倚，剔除异质性研究后进行敏感性分析的检验结果为（P=0.62，I²=0%），剩余纳入的研究无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，结果提示[MD=-2.47，(95%CI：-2.61,-2.33)，P＜0.000 01]，两组具有统计学差异，说明醒脑静注射液可以减少脑卒中后继发性癫痫的痫样放电累及的导联数量（图6）。

图4 总有效率森林图

图5 脑电图痫样放电森林图

2.4.4 生活质量

共有5 项研究[13,16,19,22，23]结果对两组患者的生活质量作出了比较，共336 例患者，其中对照组和观察组各168 例。研究[13,16,23]均对两组患者的肢体功能作出了评分，因为文献较少且异质性较大，在此只做描述性分析，统计结果提示加用醒脑静注射液组患者的肢体功能评分较单纯服用抗癫痫药物组患者评分明显增高（P＜0.05）。研究[16,23]对两组患者的精神状况和语言功能作出了评分，结果提示观察组患者的评分明显高于对照组，且具有统计学差异（P＜0.05）。研究[13,22]对患者的躯体疼痛、健康状况、社会功能、情感职能均作出了评分，它们的异质性检验结果（P=0.25，I²=23%）提示各亚组间异质性较小，采用固定效应模型进行分析后的结果分别为[SMD=1.44，(95%CI：1.07,1.81)，P＜0.000 01]；[SMD=1.00，(95%CI：0.65,1.35)，P＜0.000 01]；[SMD=1.10，(95%CI：0.75,1.45)，P＜0.000 01]；[SMD=1.09，(95%CI：0.73,1.44)，P＜0.000 01]，两组具有统计学差异，说明醒脑静注射液可以改善脑卒中后继发性癫痫患者的相关生活质量（图7）。

2.4.5 不良反应

图6 痫样放电累及导联数量森林图

图7 生活质量森林图

有17 项研究涉及到了不良反应，共纳入1 448 例患者，对照组和观察组各724 例。2 项研究[11,18]提出了总不良反应率，但是并没有对不良反应进行分类，观察组患者的总不良反应率少于对照组，且具有统计学差异。其中14项研究涉及到了消化系统不良反应，其异质性检验的结果（P=0.92，I²=0%），各研究间没有异质性，采用固定效应模型分析后的结果为[OR=0.48，(95%CI：0.31,0.74)，P=0.000 8]，两组具有统计学差异，且加用醒脑静注射液PSE 患者的消化系统不良反应较单纯使用抗癫痫药物的患者发生率明显减少。有15项研究提到了神经系统不良反应，其异质性检验的结果（P=0.94，I²=0%），提示各研究间没有异质性，采用固定效应模型进行Meta 分析结果为[OR=0.48，(95%CI：0.31,0.74)，P=0.000 8]，两组具有统计学差异，且加用醒脑静注射液PSE 患者的神经系统不良反应较单纯使用抗癫痫药物的患者发生率明显减少。有3 项研究涉及到了皮肤不良反应，其异质性检验的结果（P=0.67，I²=0%），提示各研究间没有异质性，采用固定效应模型进行Meta 分析结果为[OR=0.55，(95%CI：0.11,2.62)，P=0.45]，两组无统计学差异，观察组和对照组的皮肤不良反应无明显差别。研究[4]发现72 例对照组和观察组患者病人中，观察组有2 例肝肾功能异常，对照组未发现肝肾功能异常患者（图8）。

2.5 发表偏移分析

对纳入的研究进行倒漏斗图分析，部分不对称分布，说明研究存在一定的发表偏倚，可能与实验的方法学不科学，夸大阳性结果，忽略阴性结果，实验设计不严谨等因素有关（图9，图10，图11，图12，图13）

3 讨论

本研究以癫痫发作频率、脑电图痫样放电数、痫样放电累及的导联数以及生活质量和不良反应为主要评价指标，采用Meta分析系统评价醒脑静注射液辅助治疗脑卒中后继发性癫痫的有效性及安全性，结果提示醒脑静注射液辅助治疗脑卒中后继发性癫痫在提高总有效率、减少脑电图痫样放电数、痫样放电累及的导联数以及改善相关生活质量方面均优于单纯服用抗癫痫药物治疗的对照组患者。不良反应方面，观察组癫痫患者的神经系统和消化系统不良反应均明显低于对照组患者，而两组的皮肤不良反应无明显差异，可能由于纳入的病例过少导致。

脑卒中后的继发性癫痫是症状性癫痫中常见的原因之一，起病急，症状重，预后差。其早期机制可能与脑组织缺血、缺氧、水肿及电解质代谢异常导致神经元异常放电有关，晚期机制可能是神经胶质细胞增生导致神经元兴奋性增高形成癫痫灶异常放电[24]。醒脑静注射液是由“安宫牛黄丸”经现代科学技术提取的中成药制剂，其主要成分为四味中药：麝香、栀子、郁金、冰片。麝香具有开窍醒神，活血通经作用，适用于各种原因导致的闭证神昏、中风神昏等病；栀子可以泻三焦之热，可用于高热烦躁、神昏谵语等症；郁金具有行气解郁、活血化瘀止痛、清心凉血的功效，适用于热病神昏，瘀血阻窍型癫痫等症；冰片具有开窍醒神、清热解毒、泻火止痛的功效，主要适用于热证神昏，中风痰证所致的痫病。四种药物相辅相成，合用后具有清热解毒、凉血活血、开窍醒神的功效，主要适用于热性昏厥、癫痫、中风痰热闭证。现代药理学作用机制研究发现：醒脑静注射液中的麝香主要有效化学成份为麝香酮，其主要功能是清除自由基，改善中枢神经系统功能;可抑制白细胞介素-1β（inter leukin-1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）、环氧合酶-2 等炎性因子的释放，起到抗炎的作用；还可以降低血脑屏障通透性，修复血脑屏障，减轻脑水肿；研究表明小剂量麝香酮对中枢神经有兴奋作用，大剂量则为抑制作用[25]。栀子的主要有效成分是栀子苷（Geniposide），不仅可抑制炎症早期水肿和渗出,减轻炎性因子的释放，还抑制晚期的组织增生,起到抗炎、预防癫痫的作用[26]。郁金不仅可以减轻炎性介质的释放，而且抑制神经中枢的兴奋性，从而可以控制癫痫发作，减轻脑损伤[27]。冰片在体内吸收快，易透过血脑屏障，可以改善病理性血脑屏障开放带来的脑损伤,缓解脑水肿，还有抗炎、抗菌、保护中枢神经，研究表明冰片还具有提高其他药物生物利用度的作用[28]。程记伟[29-30]通过研究发现，醒脑静注射液可以显著降低癫痫大鼠脑内异常升高的致痫基因c-fos、cjun 的表达，同时可以增强脑组织中Bcl-2 蛋白表达和降低Bax 蛋白表达，减少神经元细胞的凋亡和病理改变，改善癫痫大鼠的认知功能。醒脑静的西医药理机制和中医方药方解以及动物实验均说明其具有抗癫痫的作用。

脑卒中急性期，脑组织缺血缺氧，大脑神经元细胞钠钾泵衰竭，Na+大量内流，导致脑细胞膜稳定性改变，神经元极化过度，且缺血缺氧区神经元丧失了与周围神经元之间相互关联的功能，最终导致痫性放电[31]。醒脑静对脑细胞的电压依赖型通道有阻滞作用，可以阻止神经元放电，降低突触传递的兴奋冲动，使K+内流，脑细胞膜电位恢复稳定，避免神经元过度极化，减少痫性放电[32]。抗癫痫西药具有副作用大，复发率高，不良反应多，患者依从性差等缺点。对于PSE患者，醒脑静联合常规抗癫痫西药，可在多种机制下发挥抗癫痫的作用，阻断电压依赖型通道，阻断Na+、Cl-内流，促使K+内流，减少动作电位的产生，减少突触前谷氨酸的释放，降低突触传递的兴奋冲动，从而减弱神经元的兴奋性，减少脑神经痫性放电[13]。同时联合应用还可以最大程度挽救脑卒中神经细胞，减轻脑血管痉挛，恢复神经元的生理功能[22]。因此临床中联合使用醒脑静能有效协同抗癫痫药物减少癫痫发作频率，改善脑电图和患者远期生活质量，减少不良反应，提高患者依从性。

图8 不良反应森林图

图9 总有效率漏斗图

图10 脑电图痫样放电漏斗图

图11 痫样放电累及导联数漏斗图

图12 生活质量漏斗图

图13 不良反应漏斗图

本文部分文献未提及随机方法和分配隐藏，未提及盲法，患者具有个体差异，且未收集到外文文献，纳入的研究方法学质量不高，造成研究结果存在部分偏倚，还需要大样本的RCT 进行系统评价；本研究中的PSE 患者使用醒脑静疗程大部分为28 d，剂量均为20 mL，未来还需要研究不同疗程、不同剂量对PSE 患者结局的影响；纳入的研究未对患者的癫痫发作类型进行分类和中医辨证，未来还需要我们对不同发作类型或证型的PSE 进行亚组分析，以便对不同发作类型或不同中医证型的PSE 做出系统评价。但现有证据表明，醒脑静注射液辅助治疗脑卒中后继发性癫痫安全有效，值得临床推广应用。