中药保留灌肠治疗溃疡性结肠炎疗效的荟萃分析

倪晓霞，王庆芬，刘晓玲，叶财发，陈锦珊

(联勤保障部队第九〇九医院/厦门大学附属东南医院药学科，福建漳州 363000)

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种病因尚不明确的慢性非特异性结肠炎，临床表现以腹泻、腹痛、黏液脓血便等为主,累及结肠黏膜和黏膜下层，范围涉及直肠及远端结肠，并可向近端扩展[1]。根据病因、病机及临床证候，中医将其归属于“肠痹、泄泻、下痢、久痢、休息痢、滞下”等范畴。以湿热蕴肠、气滞络瘀为基本病机，脾虚失健为主要发病基础[2]。在治疗上采取清热解毒、健脾益气、祛湿敛疮、止泻止血，内服与局部治疗并用，标本兼顾。中药保留灌肠法利用肠黏膜直接吸收药物，使高浓度药物直达患处,提高肠内局部药物浓度，近年来研究发现其治疗UC临床疗效显著[3]。本研究系统评价了中药保留灌肠治疗UC的效果，旨在为UC的治疗、药物选择以及标准治疗方案的制定提供依据。

1 资料和方法

1.1 文献检索 用计算机检索Cochrane Library、PubMed、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库(Wanfang Data)、中文科技期刊全文数据库(VIP)建库至2017年7月的相关文献，并追查纳入文献的参考文献。英文检索词包括“coloclysis、enema、enteroclysis、ulcerative colitis”等；中文检索词包括“灌肠、中药灌肠、中药保留灌肠、溃疡性结肠炎”等。检索词采用自由词与主题词相结合的方式，根据不同数据库进行调整，并通过学术搜索补充查找文献。

1.2 文献纳入标准 (1)研究对象：临床明确诊断为UC的病人，其年龄、性别、病例来源不限。诊断标准参照相应时期中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组的诊断标准。(2)设计方案：临床随机对照试验(randomized controlled trail,RCT)，无论是否使用盲法。(3)干预措施：治疗组采用中药保留灌肠治疗，对照组采用纯西药治疗。中药灌肠液方剂、方药不限；西药治疗包含口服或灌肠治疗方法。(4)可比性：治疗组和对照组之间均衡性较好，具有可比性。

1.3 排除标准 (1)克罗恩病、炎症性肠炎或其他结肠炎的文献；(2)综述、动物实验研究、理论探讨或经验交流等非RCT；(3)试验设计不严谨、未提供完整原始数据并且索取无果的文献；(4)治疗组中药其他疗法配合灌肠治疗的文献；(5)重复发表的文献。

1.4 文献筛选与数据提取 由两名研究者独立进行文献检索与数据提取，并于完成后交叉检查，过程如遇分歧，则讨论解决或请第三位研究者协助解决。阅读文献题目及摘要进行初筛，阅读全文后进行复筛，纳入最后文献。提取资料内容：文献题目、第一作者、发表年份等一般资料，研究对象情况(样本量、病人年龄、性别、基线)，纳入研究的干预措施(给药种类、剂量、疗程、具体用药措施)，结局指标[总有效率、治疗后中医证候积分、治疗后内镜积分、复发率、药品不良反应(ADRs)]。

1.5 文献质量评价 采用Cochrane协作网推荐的工具对纳入文献进行偏倚风险评估，评价条目包括：(1)随机方法是否正确；(2)是否做到分配隐藏，方法是否正确；(3)基于结局指标的基线是否具有可比性；(4)不完整资料报告，有无失访或退出；(5)如有失访，是否采用意向性治疗(ITT)分析；(6)选择性报告研究结果以及其他偏倚的来源。由两名研究者独立完成并交叉核对，如遇分歧，由第三位研究者协助解决。由于本研究中治疗组均采用保留灌肠作为干预措施，试验中施盲存在一定难度，因此不采用盲法作为评价指标。

1.6 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的Revman 5.3软件进行meta分析。总有效率、复发率与ADRs发生率采用相对危险系数(risk ratio,RR)及其95%置信区间(CI)为效应分析的统计量；治疗后中医证候积分与内镜积分根据均数及标准差计算其加权均数差(weighted mean difference, WMD) 或标准均数差(standard mean difference, SMD)。采用χ2检验结合I2统计量分析各文献间统计学异质性，若P≥0.1且I2≤50%，定义不存在统计学异质性，采用固定效应模型( Mantel-Haenszel方法)；若P<0.1 和/或I2>50%，定义各文献间存在异质性，采用随机效应模型(Dersimonian-Laird方法)。

2 结 果

2.1 文献检索结果 通过检索上述数据库，共获得文献2180篇，剔除重复文献得1116篇，阅读文题和摘要后得274篇，阅读全文排除非RCT文献后得86篇，排除措施不符合及数据不完整等文献50篇，最终36篇文献[4-39]纳入meta分析。

2.2 纳入文献的基本特征与质量评价 36篇文献(共36项研究)发表于2006-2017年，文献的基本特征见表1。所有纳入研究中只有8项[16,20,23,26,27,30,34,39]描述了随机分配的具体方法；所有研究均未提及分配隐藏，选择性报道研究结果和其他偏倚来源的信息均不详；所有研究都进行了基线可比性检验，显示基线可比。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率 36项研究[4-39]均报道了治疗组与对照组治疗UC的总有效率，总有效率=(显效人数+有效人数)/总人数，共计3110例病人，其中治疗组1635例，对照组1475例。统计学异质性检验显示存在异质性(χ2=60.86，P=0.004，I2=42%)，采用随机效应模型进行数据合并。Meta分析显示两组差异有统计学意义[RR=1.20，95%CI(1.15，1.25)，P<0.000 01]，提示中药保留灌肠治疗UC总有效率优于常规西药治疗。

2.3.2 治疗后中医证候积分 10项研究[17-21,23,24,27,30,39]报道了治疗组与对照组UC治疗前后中医证候积分情况，共计861例病人，其中治疗组430例，对照组431例。统计学异质性检验显示存在异质性(χ2=81.75，P<0.000 01，I2=89%)，采用随机效应模型进行数据合并。Meta分析显示两组差异有统计学意义[SMD=-1.55，95%CI(-2.03，-1.07)，P<0.000 01]，提示中药保留灌肠治疗较常规西药治疗能有效改善UC的中医证候。

A：中药保留灌肠；B：西医常规治疗;ADRs：药品不良反应

2.3.3 治疗后内镜积分 8项研究[18,20,23,26-28,30,33]报道了治疗组与对照组UC治疗前后内镜积分情况，共计703例病人，其中治疗组351例，对照组352例。统计学异质性检验显示存在异质性(χ2=146.32，P<0.000 01，I2=95%)，采用随机效应模型进行数据合并。Meta分析显示两组差异有统计学意义[SMD=-1.63，95%CI(-2.45，-0.81)，P<0.000 1]，提示中药保留灌肠治疗较常规西药治疗能有效改善结肠黏膜溃疡病变。

2.3.4 复发率 7项研究[5,8,9,11,13,16,17]报道了治疗组与对照组UC治疗后的复发率，共计390例病人，其中治疗组226例病人中复发32例，占14.16%；对照组164例病人中复发69例，占42.07%。统计学异质性检验显示存在同质性(χ2=3.51，P=0.74，I2=0%)，采用固定效应模型进行数据合并。Meta分析显示两组差异有统计学意义[RR=0.36，95%CI(0.25，0.52)，P<0.000 01]，提示中药保留灌肠治疗较常规西药治疗UC复发率降低。

2.3.5 ADRs发生率 有19项研究[7-10,13,14,17,20,26,27,30-33,35-39]报道了治疗组与对照组治疗UC后的ADRs，共计1699例病人，其中治疗组897例病人中有21例发生ADRs，占2.34%；对照组802例病人中有134例发生ADRs，占16R.71%。统计学异质性检验显示存在异质性(χ2=25.04，P=0.03，I2=44%)，采用随机效应模型进行数据合并。Meta分析显示两组差异有统计学意义[RR=0.23，95%CI(0.12，0.44)，P<0.000 1]，提示中药保留灌肠治疗较常规西药治疗UC ADRs发生率降低。

2.3.6 漏斗图分析 对所纳入的36项研究基于总有效率结局指标进行漏斗图分析，结果显示两侧分布基本对称，基本落在区间范围内，提示存在发表偏移的可能性较小。

3 讨 论

3.1 保留灌肠治疗UC的作用机制 中华中医药学会脾胃病分会于2017年制定的《溃疡性结肠炎中医诊疗共识》(2017)，根据证候不同，将UC分为七类证型:大肠湿热证、热毒炽盛证、脾虚湿蕴证、寒热错杂证、肝郁脾虚证、脾肾阳虚证、阴血亏虚证[1]。由于UC病因不明、病程较长、病变程度轻重各异、癌变机会多、复发率高等问题，已被WHO列为现代难治病之一。根据其症状特点，推测其发病机制为湿热蕴结于肠胃，因发生气血俱伤、内伤饮食导致湿热、气机壅阻、凝滞而发病。

中医药治疗UC以中医理论为基础，临床治疗常用的中药材有黄连、白及、地榆、苦参、白头翁、黄柏、黄芪、甘草等，其中使用清热药、补益药、止血药、理气药居多[40]，符合该病的中医辨证论治之原理。现代药理学研究表明，中药具有抗炎、保护黏膜、抑制免疫反应、调节结肠运动、改善机体内环境等多种作用，与现代医学发病机制研究相符合。

3.2 保留灌肠治疗UC的优势与疗效分析 中药保留灌肠是中医外治法的一种，亦是目前治疗UC的主要方法之一。该法具有独到的优越性：(1)可使高浓度药物与病变部位直接接触，改善局部血液循环，促进溃疡愈合，加速局部炎症消退；(2)避免首过消除作用，增加药物生物利用度；(3)中药药效可靠, 药性温和且毒副作用小、治愈率高。

本研究共收集36项研究，纳入3110例病人，meta分析结果显示：治疗组与对照组在总有效率、治疗后中医证候积分及内镜积分、复发率、ADRs发生率等方面差异均具有统计学意义，提示与常规西药治疗相比，中药保留灌肠治疗可显著提高UC治疗总有效率，有效修复肠道黏膜并改善相关症状，同时有效降低UC的复发率，减少ADRs发生率。

3.3 现有研究的局限性 (1)本研究纳入的文献存在偏倚可能，所有纳入的36项研究中，仅有7项详细描述了随机方法，所有研究均未描述分配隐匿方法，部分研究未进行或未提及随访/失访，缺乏脱落人数与原因说明，所有研究均未对意向性分析情况进行描述。以上因素均造成较高的选择偏倚、实施偏倚和测量偏倚，使纳入文献的质量普遍偏低。(2)纳入研究共有36项，但保留灌肠治疗的组方、剂量、具体给药措施和疗程各不相同，其中详实记录治疗前后中医证候积分、内镜积分及复发率的研究数量偏少，会导致研究结果有所偏移，影响疗效分析。(3)由于阴性结果的文章发表困难，因此可能存在一定的发表偏移。(4)所有纳入的文献均为中文文献，系统评价的证据强度与成果推广部分受限。

3.4 对今后研究的建议 综上所述，与常规西药治疗相比较，中药保留灌肠治疗UC具有更为显著的临床疗效与更高的安全性。但由于纳入文献质量参差不齐等多方因素，本研究存在偏倚可能，建议今后研究者应严格按照国际草药试验报告统一标准(CONSORT) 声明的要求[41]，开展符合规范的高质量、多中心、大样本的临床研究，为中药保留灌肠治疗UC的临床推广提供科学依据。