阿帕替尼治疗晚期胃癌患者的疗效和安全性的荟萃分析

李春杏，刘 桦，由 凯

(航天中心医院药剂科，北京 100049)

胃癌是常见的恶性肿瘤之一，其死亡率在所有肿瘤中居第三位，仅次于肺癌和肝癌[1]。晚期胃癌(advanced gastric cancer，AGC)是一类生存期很短的恶性肿瘤，目前有多种针对胃癌的治疗药物，但AGC的预后仍然不乐观。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)A和血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)-2被证实与肿瘤血管病理性生成最相关，VEGFR-2被认为是肿瘤血管生成的关键因子，并成为抗肿瘤治疗的新靶点[2]。阿帕替尼是中国自主研发的一种新型的小分子抗血管生成剂，高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻断VEGF与其受体结合的信号传导，从而强效抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。阿帕替尼的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验表明，其对标准化疗失败后的AGC具有明确的客观疗效和显著的生存获益。2014年10月SFDA批准阿帕替尼上市，作为AGC或胃食管结合部腺癌的二线以上治疗用药[3]，且于2017年将其纳入国家基本医疗保险目录。目前，尚无阿帕替尼治疗AGC疗效和安全性的系统性评价，本文将对阿帕替尼治疗AGC的疗效和安全性做系统评价，从而为临床安全合理用药提供参考。

1 资料和方法

1.1 纳入标准 (1)研究类型：全文发表的随机对照临床试验，语种限中文和英文。(2)研究对象：临床确诊的AGC患者，包括一线或二线化疗失败的AGC患者、老年AGC患者等，性别不限。(3)干预措施：试验组采用单纯口服阿帕替尼，或联合FOLFOX[包括氟尿嘧啶(5-FU)、奥沙利铂和亚叶酸钙]、FOLFIRI(包括5-FU、亚叶酸钙和依立替康)、替吉奥胶囊或5-FU为基础的化疗方案，剂量不限(250～850 mg)，疗程不限。对照组采用单纯FOLFOX、FOLFIRI、替吉奥胶囊或5-FU为基础的化疗方案。(4)结局指标：主要结局指标为客观缓解率(objective response rate，ORR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)、总体生存率(overall survival，OS)、无进展生存期(progression free survival，PFS)；次要结局指标为生活质量改善及安全性相关指标，包括白细胞(white blood cell，WBC)减少、血小板下降、中性粒细胞减少、血红蛋白减少、高血压、蛋白尿、手足综合征、恶心呕吐、腹泻、乏力、口腔黏膜炎、腹痛、食欲降低、心脏毒性。ORR=[完全缓解(complete response，CR) 例数+部分缓解(partial response，PR) 例数]/总样本量×100%。DCR=[CR例数+PR例数+疾病稳定(stable disease，SD) 例数]/总样本量×100%。

1.2 排除标准 (1)回顾性研究；(2)非随机或随机方法不明确的研究；(3)前后对照或无对照的研究。

1.3 文献检索 检索Cochrane 图书馆、PubMed、中国知网(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、万方数据-数字化期刊群自建库至2017年11月的全部文献。英文检索式为：“apatinib” AND (“gastric cancer” OR “stomach cancer” OR “gastric carcinoma”)，中文检索式为：“阿帕替尼” AND(“胃癌” OR “胃肿瘤”)。

1.4 文献资料的提取和质量评价 两位研究者根据入选标准独立进行文献筛选，对符合标准的文献下载全文并仔细阅读，再次进行筛选并交叉核对，如遇分歧，讨论解决。之后按照预先设计好的表格提取资料，包括作者姓名、研究对象、发表时间、干预措施、结局指标等。按照修改后的Jadad量表评价纳入研究文献的质量，具体包括随机序列的产生、分配隐藏、盲法、退出与失访等。Jadad量表总分为7 分，得分1～3 分为低质量研究，4～7 分为高质量研究。

2 结 果

2.1 纳入研究的基本信息与质量评价结果 初步检索到255篇文献，剔除重复发表、不符合纳入标准的研究，最终纳入20项研究[4-23]，包括AGC患者10项研究[5,7,9-13,15,21,23]，一线化疗失败的AGC患者5项研究[4,14,18-20]，二线化疗失败的AGC患者5项研究[6,8,16,17,22]，合计1379例患者。阿帕替尼治疗组747例，对照组632例，患者年龄为22～83岁。20项研究均为随机对照研究，Jadad评分见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 ORR 20项研究[4-23](n=1379)报道了患者的ORR，各研究间异质性检验结果为P=0.41，I2=4%，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，阿帕替尼治疗组的ORR比对照组高，差异具有统计学意义[OR=2.56,95%CI(1.96,3.33),P<0.001]。

2.2.2 DCR 17项研究[4，6-16，18-22](n=1208)报道了患者的DCR，各研究间异质性检验结果为P=0.07，I2=36%，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，阿帕替尼治疗组DCR比对照组高，差异具有统计学意义[OR=2.91,95%CI(1.88,4.49),P<0.001]。

2.2.3 OS 2项研究[21，22](n=362)报道了患者的OS，各研究间异质性检验结果为P<0.001，I2=96%，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，阿帕替尼治疗组OS比对照组高，差异具有统计学意义[MD=2.06,95%CI(1.54,2.58),P<0.001]。

2.2.4 PFS 3项研究[16，21，22](n=452)报道了患者的PFS，各研究间异质性检验结果为P<0.001，FOLFOX：5-FU+奥沙利铂+亚叶酸钙；FOLFIRI：5-FU+亚叶酸钙+依立替康；5-FU：氟尿嘧啶I2=97%， 采用随机效应模型分析。 Meta 分析结果显示， 阿帕替尼治疗组PFS比对照组高， 差异具有统计学意义[MD=1.39,95%CI(0.47,2.30),P<0.001]。

表1 纳入荟萃分析文献的基本信息Table 1 Basic information of literature included in the meta analysis

2.2.5 生活质量改善程度 4项研究[4，12，14，18](n=237)报道了患者治疗后生活质量改善情况，各研究间异质性检验结果为P=0.44，I2=0%，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，阿帕替尼治疗组生活质量比对照组提高，差异有统计学意义[OR=3.03,95%CI(1.43,6.42),P=0.004]。

2.3 安全性

2.3.1 白细胞减少 8项研究[7，8，10，12，15，17，21，22](n=669)报道了患者治疗后白细胞减少情况，各研究间异质性检验结果为P=0.02，I2=58%，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，阿帕替尼治疗组白细胞减少发生率高于对照组，差异有统计学意义[OR=2.57,95%CI(1.26,5.25),P=0.01]。

2.3.2 血小板下降 11项研究[7-10，12-15，17，21，22](n=828)报道了患者治疗后血小板下降情况，各研究间异质性检验结果为P=0.51，I2=0%，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，阿帕替尼治疗组血小板下降发生率比对照组高，差异具有统计学意义[OR=2.13,95%CI(1.43,3.16),P<0.001]。

2.3.3 高血压 12项研究[4，7-10，12-14，17，18，21，22](n=917)报道了患者治疗后发生高血压情况，各研究间异质性检验结果为P=0.06，I2=42%，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，阿帕替尼治疗组高血压发生率比对照组高，差异具有统计学意义[OR=6.93,95%CI(3.30,14.55),P<0.001]。

2.3.4 蛋白尿 9项研究[4，9，10，13，14，17，18，21，22](n=737)报道了患者治疗后发生蛋白尿情况，各研究间异质性检验结果为P=0.26，I2=20%，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，阿帕替尼治疗组蛋白尿发生率比对照组高，差异具有统计学意义[OR=4.18,95%CI(2.67,6.55),P<0.001]。

2.3.5 手足综合征 14项研究[4,7-10,12-14,17-22](n=1027)报道了患者治疗后发生手足综合征情况，各研究间异质性检验结果为P=0.04，I2=44%，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，阿帕替尼治疗组手足综合征发生率比对照组高，差异具有统计学意义[OR=2.03,95%CI(1.06,3.92),P=0.03]。

2.3.6 其他药品不良反应(ADRs) 对治疗后中性粒细胞减少等其他ADRs的发生情况做meta分析，结果见表2。由表2可见，两组患者的其他ADRs发生情况不具有显著性差异。

表2 其他药品不良反应发生率的meta分析结果Table 2 Meta analysis of incidence of other adverse drug reactions

2.4 亚组研究 文献[17]的对照组仅采用最佳支持疗法，未使用抗肿瘤治疗，文献[21，22]两项研究的对照组采用安慰剂治疗，也未使用抗肿瘤药物治疗，因此排除此3项研究后，对结局指标进行亚组分析。结果显示ORR(P<0.001)、DCR(P=0.006)、中性粒细胞减少(P=0.78)、高血压(P<0.001)、蛋白尿(P=0.003)、恶心呕吐(P=0.34)、血红白蛋减少(P=0.33)、腹泻(P=0.45)、乏力(P=0.36)，亚组分析结果与全组分析一致。白细胞减少(P=0.23)、血小板下降(P=0.22)、手足综合征(P=0.39)等排除上述3项研究后的亚组分析结果显示，两组发生率无显著性差异。

2.5 发表偏倚和敏感性分析 以阿帕替尼治疗后ORR、DCR、白细胞减少、血小板下降、高血压和手足综合征等指标绘制倒漏斗图，见图1(仅展示ORR和DCR)。由图1可见，各散点图不完全对称， 表明本研究可能存在发表偏倚。 通过逐个剔除纳入研究后观察研究结果稳定性的方法，考察各结局指标的敏感性。 手足综合征指标， 在排除文献[9，13，18-20] 的研究后， 研究结果保持一致； 排除其他研究后， 研究结果发生了改变， 敏感性稍差。 其余指标敏感性均较好。

图1 两组患者客观缓解率和疾病控制率的倒漏斗图Figure 1 Inverted funnel plot of objective response rate and disease control rate between the two groupsA：客观缓解率；B：疾病控制率；OR：比值比

3 讨 论

胃癌早期诊断率低，尽管已有多种化疗药物用于标准一线或二线治疗ACG，但是在二线化疗失败后缺乏公认的标准治疗方案，手术及放化疗对晚期胃癌的疗效有限[24]。VEGF在胃癌等恶性肿瘤中表达水平较高,不仅可以为肿瘤过度生长提供血液供应，还可以上调VEGFR 水平，使血管不断新生，通过介导树突状细胞发生免疫逃逸。由于VEGF/VEGFR通路在胃癌生长、转移中的关键作用，靶向VEGF/VEGFR信号转导通路成为治疗胃癌的新方案[25]。中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)抗肿瘤药物安全管理专家委员会根据阿帕替尼上市前、后的国内用药情况，参考其他抗血管生成抑制剂的使用经验，共同讨论推荐阿帕替尼用于ACG或胃食管结合部腺癌患者三线及三线以上治疗[24]。

本次meta分析结果表明，阿帕替尼单用或联合基础化疗用于一线或二线化疗失败的AGC患者，较对照组显著提高ORR、DCR和OS，延长PFS，改善患者生活质量，与对照组比较具有显著的统计学差异。安全性方面，阿帕替尼治疗组显著增加白细胞减少、血小板减少、高血压、蛋白尿、手足综合征的发生率，与对照组相比，具有显著性差异；在中性粒细胞减少、血红蛋白减少、恶心、呕吐、腹泻、乏力、口腔黏膜炎、腹痛、食欲降低、心脏毒性等方面与对照组不具有统计学差异。因纳入的研究中有3项研究的对照组分别采用支持治疗和安慰剂，并未使用抗肿瘤药物，因此为了减少异质性，使分析结果更加可靠，本研究排除上述3项研究进行亚组分析，亚组分析结果显示，在ORR、DCR、OS、PFS和生活质量改善方面阿帕替尼组获益明显，与全组分析结果一致；但在ADRs方面，亚组分析显示，白细胞减少、血小板减少和手足综合征发生率在两组间无显著性差异，仅在高血压和蛋白尿发生率上，阿帕替尼治疗组显著高于对照组。CSCO阿帕替尼临床应用共识强调，多数ADRs均可通过暂停给药、下调剂量及对症处理得以控制和逆转，要特别关注高血压、蛋白尿、手足综合征和出血等ADRs。血压升高大多出现在阿帕替尼服药后2周左右，多数为轻至中度增高，一般通过服用降压药可使血压得到良好控制。蛋白尿一般在阿帕替尼服药后3周左右发生，通常无症状，是可逆性的，可以通过暂停给药或下调剂量而缓解，无严重的肾脏损伤发生，一般不需特殊处理。手足综合征多在服药2～3周后发生，通过加强皮肤护理、局部外用去角质化的药物或服用B族维生素等对症治疗，症状得以缓解。出血一般在服药后第1周期内发生，一旦出血应立即停药，注意有出血倾向者慎用。

本研究可能存在以下不足：纳入的部分文献在分配隐藏和病例退出/失访等方面未予描述，Jadad评分2～3分的文献可能存在实施偏倚；倒漏斗图提示可能存在发表偏倚。因此，本研究所得结论尚需严格设计的、大样本的双盲RCT加以验证。综合本研究结果，对一线或二线化疗失败的AGC患者，阿帕替尼单药或联合基础治疗、或联合替吉奥胶囊治疗，可显著提高ORR、DCR和OS，延长PFS，提高患者生活质量。临床使用中应密切关注高血压、蛋白尿等ADRs，必要时减量或停药。