宫外孕Ⅱ号方加减方治疗异位妊娠的疗效和安全性研究

郑春梅,刘晓峰

(深圳市南山区妇幼保健院药剂科，广东深圳 518000)

异位妊娠(也称宫外孕，ectopic pregnancy，EP)是由盆腔手术史、性病感染等引起的妇产科常见疾病之一，近年来其发病率呈不断攀升的趋势。EP的临床治疗通常有手术治疗与药物治疗两种方式，近年来随着全国各地产检的普及、产检设备及技术的发展，已经较容易发现早期的EP。为了保证患者再次妊娠，一般会选择药物保守治疗。EP的保守治疗主要以杀胚胎为主，注射甲氨蝶呤是临床普遍应用的EP保守治疗方案[1,2]，但其治疗周期长，具有肝、肾功能损伤，骨髓抑制(包括血红蛋白、红细胞、血小板下降)，抵抗力下降，胃肠道不适，口腔溃疡，脱发，过敏等药品不良反应(ADRs)，因此临床迫切需要寻找更为安全可靠的保守治疗方法。宫外孕Ⅱ号方是宫外孕Ⅰ号方的改进，其加减方不仅可以加速妊娠滋养细胞的凋亡，从而杀死胚胎，而且可有效消除EP破损后盆腹腔的瘀血、肿块。同时，根据中医辨证， 针对不同体质、病症的患者采取加减方治疗， 可达到最佳治疗效果[3]。 近年来，深圳市南山区妇幼保健院逐渐以宫外孕Ⅱ号方加减方治疗EP， 现对其临床疗效与安全性进行考察。

1 资料和方法

1.1 一般资料 纳入标准：(1)无影响治疗的相关禁忌证；(2)有复诊记录;(3)无巨大肿块。排除标准：(1)血β-人绒膜促性腺激素(β-HCG)水平>20 ng/ml；(2)输卵管妊娠发生破裂；(3)有明显腹腔内出血的体征或超声表现。回顾性收集2015年12月至2017年12月在本院妇科和中西医结合妇科进行治疗的EP患者共160例。 80例使用甲氨蝶呤注射治疗的患者作为对照组，年龄(31.7±2.3)岁(21～42岁)，初、经妊娠妇女分别为28和52例，停经周期(46.2±5.7) d(36～59 d)。治疗前血β-HCG水平为(11.08±2.40) ng/ml，B超提示所有患者均具有不同大小的附件区域肿块，其中66例伴阴道出血。80例用宫外孕Ⅱ号方加减方治疗的患者作为治疗组，年龄(30.9±2.7)岁(23～42岁)，初、经妊娠妇女分别为32和48例，停经周期(43.8±6.2) d(33～62 d)。治疗前血β-HCG水平为(10.89±2.71) ng/ml，B超提示所有患者均具有不同大小的附件区域肿块，69例伴阴道出血。两组患者治疗前基本资料无显著性差异，具有可比性。

1.2 治疗方案 对照组使用甲氨蝶呤注射液(广东岭南制药有限公司)治疗，首次肌内注射50 mg/m2，7 d后复查，根据复查情况使用不同剂量的甲氨蝶呤，隔一天复查一次。治疗组使用宫外孕Ⅱ号方，基础方是丹参、赤芍、桃仁各15 g，醋三棱、醋莪术各10 g，随症加减：醋乳香、醋没药各10 g，紫草30 g，天花粉25 g，蜈蚣2条，益母草30 g，红花10 g，盐牛膝15 g，当归尾10 g，三七粉15 g(冲服)，酒川芎15 g，黄芪30 g，党参30 g，醋香附10 g，柴胡15 g，蒸陈皮10 g，茯苓20 g。1剂/d，早、晚各1次，饭后服用，连续服用7 d以上。

1.3 指标检测 空腹采集静脉血，采用Cobas e601型全自动电化学发光免疫分析仪检测血β-HCG水平，仪器和配套试剂由罗氏诊断产品(上海)有限公司提供。用WS80A彩色多普勒超声仪(韩国三星麦迪逊公司)检查肿块大小。

1.4 评价标准 有效：患者血β-HCG水平降至正常范围(即β-HCG<3 ng/ml)，腹痛和阴道流血消失，肿块基本消失；无效：患者无明显好转，出现其他并发症状或转手术治疗。

2 结 果

2.1 两组患者有效率的比较 对照组患者有效67例，无效13例；治疗组患者有效76例，无效4例。治疗组的治疗有效率显著高于对照组(95.0%vs83.8%)，差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组患者临床疗效的比较 治疗7 d后，治疗组的血β-HCG水平和肿块大小均显著低于对照组，治疗组血β-HCG水平恢复正常值的时间、肿块消失时间和住院时间均显著短于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。治疗组的阴道出血消失时间较对照组短，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.3 两组患者ADRs发生率的比较 治疗组出现2例胃肠道不适、3例发热，ADRs发生率为6.3%；对照组出现5例肝功能异常、1例肾功能轻微损伤、4例口腔溃疡、6例胃肠道不适，ADRs发生率为20.0%。两组患者的ADRs发生率差异有统计学意义(P<0.01)。

3 讨 论

由于孕妇妊娠期间滋养细胞异常活跃，会对甲氨蝶呤产生更强烈的敏感性，甲氨蝶呤与滋养细胞内的叶酸还原酶结合后，可快速抑制胸腺嘧啶核苷酸、嘌呤核苷酸等合成，杀死细胞，从而起到杀死胚胎的效果，符合临床治疗EP的目的。因此，甲氨蝶呤常被作为EP保守治疗药物。 甲氨蝶呤在一定剂量范围内不会造成患者输卵管损伤，有研究报道称甲氨蝶呤治疗EP可达到80%以上的有效率，其有效率明显低于手术治疗[4，5]，而且其副作用也较明显，目前常见的ADRs是肝、肾功能损伤，骨髓抑制，胃肠道不适，口腔溃疡等。由于甲氨蝶呤具有一定的毒副作用，临床上不同剂量、不同用法会直接影响EP的疗效及并发症状。顾金云等[6]研究发现，使用20 mg/次隔日静脉注射治疗EP的治愈率虽然不及50 mg/次肌内注射，但是ADRs发生率也明显较低。使用过量的甲氨蝶呤可能会造成EP患者的输卵管损伤，影响通畅度，从而导致患者再次妊娠不良甚至不孕症的发生。本研究结果发现，使用甲氨蝶呤的对照组治疗有效率达到83.5%，处于国内外报道的治疗有效率中等水平，但是患者的ADRs发生率也较高。为了减少甲氨蝶呤的毒副作用，就要避免短时间内多次给药，由此会造成疗效减弱，血β-HCG水平的恢复和肿块的消除较慢，患者康复较慢，住院时间延长。

表1 两组患者治疗后的临床疗效比较Table 1 Comparisons of clinical efficacy after treatment between the two groups

*P<0.05，**P<0.01，与对照组比较；β-HCG：β-人绒膜促性腺激素

从中医的辨证理论分析，治疗EP在杀死胚胎的基础上还要活血化瘀、消炎散结，才能全面、快速达到治疗效果。宫外孕Ⅱ号方加减方中的天花粉和蜈蚣均具有良好的杀胚作用,天花粉可增加纤维蛋白在绒毛的附着，阻碍血流，杀死滋养细胞；蜈蚣则有利于坏死的胚胎组织吸收，两药结合，可加速胚胎的死亡与吸收。丹参、赤芍、桃仁、醋三棱等则具有活血消肿、通气化瘀的疗效，尤其是桃仁与赤芍对痛经、腹痛具有较好功效。紫草具有清热、解毒、抗菌、消炎之功效。多药联合，配合醋乳香、醋没药的镇痛通经之疗效，在快速杀死胚胎的同时，可有效促进患者血液循环，消除肿块。由于EP患者普遍存在阴道流血症状，尤其在治疗早期，胚胎组织处于杀死初期，滋养细胞尚具有一定的活性，使用活血化瘀的药物可能会导致患者阴道出血增多或阴道出血量不稳定，治疗过程中需要密切关注。本研究的两组患者阴道流血消失时间差异不大，也可能与使用了较多活血化瘀药物有关。另外，值得注意的是宫外孕Ⅱ号方加减方的ADRs主要是发热和胃肠道不适，可能是天花粉和紫草的副作用，治疗过程中需要注意相应的护理工作。

综上所述，与甲氨蝶呤相比，宫外孕Ⅱ号方加减方治疗EP具有有效率高、安全可靠、副作用少的优势，是一种可在临床上推广的治疗方案。在治疗过程中，需要注意活血化瘀药物引起的阴道出血，天花粉和紫草引起的发热和胃肠道不适等ADRs。