奥沙利铂联合紫杉醇方案治疗中晚期宫颈癌的疗效和安全性

杨尊敬 杜先玲

最新统计，在世界范围内，宫颈癌是第四大最常见的癌症，也是女性癌症患者死亡的最常见原因[1]。 据统计2012年有528 000例宫颈癌发生，死亡病例266 000人[2]。其中死亡病例约占癌症死亡总数的8%。值得注意的是，70%的宫颈癌发生在发展中国家[2]。在这些低收入国家中，它是最常见的癌症死亡原因。而在发达国家，由于宫颈筛查程序的广泛使用，使得宫颈癌的发生率大大降低[3]。

宫颈癌的发生是由于侵入或扩散到身体其他部位的细胞的生长能力异常所导致的[4]。在早期，宫颈癌通常没有症状出现。随后症状主要包括阴道异常出血，盆腔疼痛，或性交疼痛[5]。而出血性可能不严重，也可能存在宫颈癌。中晚期宫颈癌的症状可能包括：食欲不振、体重减轻、疲劳、盆腔痛、腰痛、腿疼、腿肿、阴道大量出血、骨折、和(很少)从阴道尿液或粪便泄漏[5]。

宫颈癌的治疗在世界各地各不相同，主要是由于获得根治性盆腔手术的外科医生和发达国家的“生育保留疗法”的出现。因为早期宫颈癌的放射敏感性，辐射可用于在手术方式的选择不存在的所有阶段[6]。手术干预可能有更好的结果比放射学方法[7]。在中晚期的宫颈癌中，手术和放疗无法根除病灶，容易引起淋巴结的转移和癌细胞的扩散。化疗可用于治疗宫颈癌，并已被发现比单独辐射更有效[8]。

已有研究表明，新型的联合用药即辅助化疗方案能够明显改善宫颈癌患者的生存率，提高肿瘤的局部控制率，降低远处转移率，已经成为当前改善宫颈癌疗效的1种主要方法[9-10]。其中，紫杉醇具有独特的抗癌机制：抑制肿瘤细胞微管蛋白的解聚使其停止在G2/M期，并与顺铂、卡铂、多柔比星等无交叉耐药[6]。临床试验表明，紫杉醇用于治疗顺铂化疗中肿瘤进展或6个月内复发的有效率达30%～40%。20 世纪90 年代初紫杉醇被广泛用于治疗复发耐药的卵巢癌[6]。此外，以铂类化疗药物为主的，小剂量制剂可以对恶性肿瘤有明显治疗作用。其中，以铂类为核心的多药联合化疗方案对宫颈癌的总有效率可到80%以上[11]。

本研究选取对120例患有宫颈癌的患者进行了一项比较有效的研究，持续时间少于3年。受试者接受奥沙利铂和紫杉醇的6个月以上的联合治疗。检测受试者的并发症和存活率。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月至2014年11月在本院进行治疗的晚期和复发性的并具有完整病例的共120例宫颈癌患者。按随机数表法进行分组，分别为观察组与对照组，一组为60例，一组为60例。联合组年龄45～68岁，平均年龄(56.12±7.89)岁；临床分期：Ⅱ期32例、Ⅲ期28例；病理类型：鳞癌21例，腺癌10例，腺鳞癌3例；单一给药组年龄43～69岁，平均年龄(57.01±11.22)岁；临床分期：Ⅱ期33例、Ⅲ期27例；病理类型：鳞癌21例，腺癌8例，腺鳞癌2例。两组年龄、病程并等基本资料统计学无明显差异(P<0.05)，可进行研究比较。以上患者均为无法现行根治性子宫切除的宫颈浸润癌患者。且本研究经医院伦理委员会审批通过。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：年龄>40岁，临床分期为Ⅱ和Ⅲ期，病程<6a。

排除标准：高血压、糖尿病史且患者肝、肾功能缺失，骨髓储备功能不佳，并有其他恶性肿瘤、神经周围病变。

1.3 治疗方法

所有患者在接受化疗前均给予10 mg地塞米松(广东华南药业集团有限公司生产，国药准字H44024469)，化疗期间给予常规止吐药,以避免出现胃肠道反应,给予保肝治疗。观察组患者接受紫杉醇40 mg·m-2、静脉滴注1 h，d1、d8、d15 + 奥沙利铂AUC=2，每周1次，共6周；对照组患者接受紫杉醇单给药40 mg·m-2，静脉滴注1 h，d1、d8、d15，1周为1个周期，1个疗程共6周，同时基于其他的常规治疗。(紫杉醇注射液，由山西振东泰盛制药有限公司生产，国药准字H20058655；注射用奥沙利铂，由齐鲁制药(海南)有限公司生产，国药准字H20093167)。

1.4 观察指标

①观察比较两组临床疗效。按WHO疗效评定标准进行疗效评价，分为完全缓解、部分缓解、稳定和进展，有效率为完全缓解和部分缓解。②观察比较两组抗癌药急性、亚急性毒副反应标准，主要为骨髓抑制、胃肠道反应、神经抑制等。③观察比较两组贫血及中性粒细胞的数量。④局部复发率、生存率、病灶远处转移率根据预后3 年随访记录数据。

1.5 统计学分析

应用SPSS 21.0软件对实验数据进行分析，对计数资料用[n(%)]进行表述，配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

观察组患者的病情控制率为78.9%，对照组患者的病情控制率为65.2%，明显可见观察组患者病情控制率较高，且差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床治疗效果比较(例，%)

2.2 神经抑制、胃肠道反应

两组患者神经抑制，胃肠道不良反应情况见表2。

表2 两组患者神经抑制、胃肠道不良反应比较(例，%)

2.3 骨髓抑制

两组患者骨髓抑制不良反应情况见表3。

表3 两组患者临床骨髓抑制不良反应比较(例，%)

2.4 预后情况

化疗后3年，对该120例患者进行跟踪随访，其中脱落病例2例，观察组和对照组各1例。结果显示，局部复发率为4.7%，病灶远处转移率为2.3%，生存率为95.4%(图1)。

图1 观察组与对照组生存曲线

3 讨论

宫颈癌是1种发病率高，死亡率高的恶性肿瘤疾病。虽然现阶段有针对宫颈癌的疫苗已经研制开发出，但是由于经济实力以及国民医药素质仍需提高，因此，近年来宫颈癌的发病率仍呈增加的趋势。针对宫颈癌的治疗疗法多种，相互辅助治疗是现在一般治疗方案，采用联合化疗加放疗辅助治疗对宫颈癌患者的生活质量有很大改善。除此之外，医药工作者也要加快靶向明确机制蛋白的抗肿瘤药物的发现，提高药物治疗的安全性和有效性[12]。

在以往的研究中，多数治疗宫颈癌采用手术，但是手术方案虽然直接，但是存在着一定问题，如本研究中病例患者，其病程已达到中晚期，如采用手术疗法，无法根除病灶，容易引起淋巴结的转移和癌细胞的扩散。同样的放疗，也是存在着一定的弊端，一定类型的宫颈癌，如早期患者的病灶对于放射性元素并不敏感，没有办法得到很好的治疗。相较于传统的化疗方案，联合给药方案，可以那些对于单一给药产品有明显的不良反应或者超敏反应。使用联合用药的方案，一方面拓宽了治疗药物的临床应用，增强了集体的耐受性及顺应性；另一方面给更多的患者带了使用化疗药物的机会[13-14]。

紫杉醇是1种抗肿瘤药物,起效快，毒性反应小，可有效抑制细胞微管解聚肿瘤细胞的重组,达到抗肿瘤的作用,还能够直接诱导肿瘤细胞的凋亡。奥沙利铂在临床上可用作治疗宫颈癌，是一种细胞周期非特异性药物,可通过抑制总量复制、特异性地损伤肿瘤细胞的细胞膜达到抗肿瘤的作用。奥沙利铂作为1类铂类抑制剂，较传统经典的铂类抑制剂，如卡铂、顺铂有更好的使用范围，及相对较小的不良反应并发症[15]。

基于以上本研究，针对120例宫颈癌患者随机分成两组，一组紫杉醇、奥沙利铂联合用药组，一组为紫杉醇单一给药组。两组同样接受其他的辅助治疗，并对两种方案治疗宫颈癌的疗效观察和安全性评价。试验结果表明，采用紫杉醇、奥沙利铂联合给药方案较紫杉醇单一给药治疗宫颈癌可以更好的控制病灶的发生发展，也延长了病患的生存期。该治疗方案的有效性明显高于单一给药组。

至于不良反应，虽然在两种治疗方案中，都出现了神经抑制、骨髓抑制以及胃肠道反应且各项研究没有显著性差异，但是总的不良反应发生率，联合治疗的安全性明显高于单一给药组。此外，值得注意的是，在治疗的过程中，发现部分病人有轻度麻木、感觉异常的症状；大部分病人表现出胃肠道副作用主要表现是恶心、呕吐、腹泻、食欲减退等，仅有1位病例严重呕吐患者，对该患者对症治疗；交待患者在静滴奥沙利铂前，积极进食新鲜水果，或者患者喜爱的各种食物。化疗过程中，护士进行缓慢静滴并鼓励患者听喜欢听的音乐或歌曲，可达到放松患者紧张心情，转移注意力的目的。以上都可以得到一定程度上的缓解，不需要停药或减少药物治疗剂量。也证明了联合紫杉醇、奥沙利铂的给药方案安全可行。也同样需要传统针对不良反应的辅助治疗。

综上所述，本研究采用了新型的紫杉醇和奥沙利铂的联合用药方案来治疗中晚期宫颈癌，观察其安全性及有效性，并对接受治疗的患者为期三年的跟踪观察。结果表明，该联合用药的方案能够在降低不良反应发生率的同时，能够提高药物对于宫颈癌治疗的有效性，并且降低了病灶的局部转移率、延长了生存期。