肺磨玻璃结节早期肺腺癌EGFR相关CT临床相关分析

宋 彪 闵旭红 陈 武 徐云富 王 彬 李 源

近年来，随着影像检查技术的发展及人们对健康的重视，肺磨玻璃影(ground glass opacity，GGO)检出率逐年上升。基于目前肺癌整体生存率、死亡率的现状，对于多学科评估考虑恶性的肺磨玻璃结节(ground glass nodule，GGN)，共识与指南建议尽早手术治疗[1-2]，以达到早期发现、诊断及治疗目的。磨玻璃结节术后病理多表现为腺癌，从腺瘤样不典型增生(adenomatous atypical hyperplasia，AAH)、原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)、微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)至浸润性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)，EGFR可能参与其中的基本演变过程[3]，针对EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine-kinase inhibitor，TKI)能够显著改善患者预后。本研究通过对磨玻璃结节的定量及定性描述及EGFR检测结果的对比分析，来评估CT特征分析预测EGFR突变的可能性。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2016年9月2日至2017年6月15日安徽省胸科医院收治且符合入组标准的病理Ⅰ期肺腺癌患者的临床及影像学资料。病例入组标准：早期肺腺癌，均行微创电视胸腔镜手术治疗，病理分期为Ⅰ期(pTis～T1cN0M0，病灶最大层面直径≤3 cm，术前影像学和术后病理检查无淋巴结转移，影像学检查无远处转移证据)。术前所有患者均行胸部CT平扫，并连续薄层重建(层厚1.0 mm)，影像及临床资料保存完整。符合入组标准的病Ⅰ期肺腺癌患者共57例，男性20例，女性37例，其中原位腺癌4例，微浸润腺癌10例，浸润性腺癌43例。患者的发病年龄40～75岁，中位年龄(57.16±10.02)岁。

1.2 CT扫描方法

扫描设备为西门子64排128层螺旋CT(型号：SOMATOM Definition AS+)，胸部CT扫描条件：扫描范围肺尖至膈底，矩阵512×512，螺距1.2，层厚7 mm，重建层厚1.0 mm，数据传输至PACS系统及后处理重建系统。为了保证获取高质量影像资料，①扫描前去除金属项链、带有金属拉链衣物、物品等，避免放射性伪影干扰结节评估；②扫描前向患者强调“吸一口气憋住”的重要性，训练患者憋气，对于病灶位于肺底的患者尤为重要，否则呼吸运动造成的伪影将极大影响结节评估；③对于部分肥胖患者，可适当增加管电流以保证图像质量[4]。

1.3 肺结节CT分析处理及EGFR检测

应用西门子三维后处理MM Reading及分析软件Oncology对发现的结节进行处理，包括多平面重组(multiplanar reconstruction，MPR)、曲面重组(curve planar reconstructio，CPR)、最大密度投影(maximal intensity projection，MIP)、容积再现技术(volume rendering technique，VRT)等测量并记录结节单/多发、纯/混杂、最大直径、体积、边缘及内部结构特征(包括等分叶、毛刺、血管集束、空泡、胸膜凹陷、充气支气管征)。术后病理组织(艾德生物科技有限公司)采用ARMS法检测EGFR基因18、19、20、21外显子突变情况并记录。

1.4 统计学方法

应用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。年龄、直径、体积计量资料采用独立样本t检验统计分析，分叶、毛刺等计数资料采用卡方检验，以P<0.05有统计学意义。采用受试者工作特征(reiceiver operating charaticristic，ROC)分析GGN直径、体积鉴别EGFR突变型与野生型最佳临界值，同时记录曲线下面积，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 GGN影像学分析

57例肺结节患者，单发26例，多发31例；纯磨玻璃结节33例，混杂磨玻璃结节24例；结节直径0.41～2.90 cm，平均(1.30±0.66)cm；结节体积100.10～1809.35 mm3，平均(727.12±408.32)mm3。术后病理证实原位腺癌4例，微浸润腺癌10例，浸润性腺癌43例，影像学边缘结构及内部特征见表1。根据最新的相关研究[5]浸润前病变(包括原位腺癌、微浸润腺癌)与浸润性腺癌直径、体积存在显著差异(P值分别为0.007、0.011)，当直径≥0.96 cm，体积≥542.00 mm3时，GGN多表现为浸润性生长，曲线下面积分别为0.767、0.740，见图1。

表1 57例患者磨玻璃结节影像学表现/例

图1 浸润前病变与浸润性腺癌直径、体积受试者工作曲线

2.2 EGFR突变检测的结果

依据EGFR基因检测突变的结果分为突变组及野生型组，突变组36例，男性11例，女性25例；野生型组21例，男性9例，女性12例。单个位点突变35例，其中19号位点E19del 18例，21号位点L858R 11例、L861Q 1例，20号位点E20ins 4例，18号位点G719X 1例；多位点突变1例，为20位点T790M合并18位点G719X。

2.3 影像学表现与EGFR突变的相关性分析

年龄、性别、毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征、充气支气管征与磨玻璃结节EGFR突变无明显相关。结节单多发、分叶、空泡征、直径、体积及结节有无实性成分与EGFR突变相关，其中结节直径、体积及有无实性成分明显相关(表2)。绘制直径的受试者工作曲线(ROC)，曲线下面积AUC=0.904，最佳临界值1.12 cm，GGN直径≥1.12 cm时，判定EGFR为突变型，敏感性和特异性分别为75.00%、100%(图2)。绘制体积的受试者工作曲线(ROC)，曲线下面积AUC=0.957，最佳临界值542.00 mm3，GGN体积≥542.00 mm3时，判定EGFR为突变型，敏感性和特异性分别为91.67%、90.48%(图3)。

3 讨论

低剂量螺旋CT的应用使健康体检人群磨玻璃结节的发现率显著提高，一般恶性肺结节的倍增时间>400天，肺结节从最初的粗放式迈向了愈来愈精准的多学科协同管理模式[6]。国内外研究[7-8]表明表皮生长因子在肺腺瘤样不典型增生-原位腺癌-微浸润腺癌-浸润性腺癌的发展演变中发挥重要作用，在正常组织、癌前病变、肺癌组织中表达逐级升高，肿瘤生长与表皮生长因子受体明显相关。同时在肺腺癌不同组织类型如腺泡型、乳头型、贴壁型等中EGFR表达水平存在一定差异[9]，腺泡型EGFR表达水平最高，而ALK表达在实体型表达最高，了解GGN的生长特性，有助于进一步控制肺癌的临床进展。

图2 直径受试者曲线

图3 体积受试者曲线

既往的研究表明肺腺癌临床、影像学、病理表现之间密切相关，Li等[10]研究发现综合磨玻璃结节患者年龄(>58.5岁)、血清癌胚抗原水平(>1.970 μg/L)、肿瘤大小(>13.50 mm)、结节类型(混合型)和恶性征象(空泡征)倾向诊断为浸润性癌。本研究对磨玻璃结节的影像量化分析显示浸润前病变(包括原位腺癌、微浸润腺癌)与浸润性腺癌直径、体积存在显著差异，当直径≥0.96 cm，体积≥542.00 mm3时，GGN表现为浸润性生长，与既往研究[11]较为一致；同时当GGN直径≥1.12 cm时，体积≥542.00 mm3时，判定EGFR为突变型的敏感性和特异性超过70%，与病理类型高度吻合，表明其良好的准确度。影像学征象如大小、体积、密度、边缘特征等在肺腺癌不同病理类型中的差异已得到广泛证实[12]，本研究从影像学征象与EGFR突变相关的研究显示年龄、性别、毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征、充气支气管征与磨玻璃结节EGFR表达无明显相关，而多发结节、具备分叶、空泡征、混杂磨玻璃结节与EGFR表达明显相关，其中混杂磨玻璃结节表现出EGFR高表达与既往的研究[13-14]：早期肺腺癌中GGO成分占比愈大，EGFR突变率愈高存在差异，可能与本研究中原位腺癌等浸润前病例较少所致。Masaki等[15]研究在男性腺癌患者中吸烟与EGFR突变无明显相关，本研究未做进一步拓展。

表2 57例肺腺癌患者野生组型与突变组影像学表现及EGFR突变相关分析/例

本研究EGFR表达主要为19、21号外显子突变(30例，52.63%)，一项Ⅰ、Ⅱ期肺腺癌的临床研究认为[16]不同EGFR位点的突变患者肿瘤可能存在不同的病理生长模式，但总生存并没有显著差异。目前表现为磨玻璃影的早期肺腺癌EGFR检测大部分依赖于手术标本，对于活检组织标本与手术标本EGFR表达水平差异，部分学者[17]认为具有高度的一致性。对于ⅠB期之前的早期肺癌，无论EGFR检测状态，均不推荐后续治疗，在早期肺癌前瞻性生存数据缺乏的背景下，如果能从肺结节影像学的早期特征性表现，来精准预测EGFR表达状态，将为早期肺癌患者提供合适的病情随访、诊治及监测方案。