新型降脂药PCSK9抑制剂（依洛尤单抗）

戚本玲

高脂血症是导致动脉粥样硬化的易患因素之一。研究证实，LDL-C每降低1 mmol／L，糖尿病患者主要心血管事件降低21%。LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）目前仍然是抗动脉粥样硬化的靶标。

经过多年的临床实践，他汀及非他汀类降脂药物应用人群有了明显的增加，但是，部分因为家族性高脂血症或他汀不耐受性，使得血脂使用率、控制率和达标率还有非常大的提升空间。

PCSK9是一种主要由肝脏分泌的丝氨酸前蛋白转化酶［1］，具有调控肝脏 LDL受体（LDLR）的作用。主要在肝细胞、回肠和结肠上皮细胞、肾间质细胞、中枢神经系统中表达［2］。

正常情况下，LDL颗粒通过结合LDLR，并被肝细胞内化从血浆中清除［1～3］。再循环的LDLR继续清除血浆LDL，而PCSK9一旦与LDLR结合，LDLR就被降解［3～5］。2003年，在法国，发现家族性高胆固醇血症中，两个PCSK9功能获得性基因突变，可以导致肝细胞表面的 LDLR减少，并伴随着血浆 LDL升高［4，6］。同样，PCSK9功能缺失性突变，导致终身性的低LDL-C水平，从而，降低了心血管事件风险［7～9］。

正因为PCSK9的基因学发现，推动了PCSK9抗体的研究进展［4，10，11］。2007年报告了 PCSK9晶体的合成，2010年PCSK9抗体进入人体试验，2015年第一个PCSK9抗体依洛尤单抗获得批准，2017年完成了依洛尤单抗心血管结局试验［12］。

依洛尤单抗与PCSK9结合，阻止PCSK9与LDLR结合，减少了对LDLR的降解，使得LDLR可循环到肝细胞表面以清除更多的血浆LDL。单剂量依洛尤单抗可快速抑制PCSK9和LDL-C水平。在健康受试者和患有肝损伤的受试者中，依洛尤单抗降低LDLC程度无显著差异［13］。在健康受试者和患有肾损伤的受试者之间，依洛尤单抗抑制PCSK9的程度和时间是相似的［14］。依洛尤单抗在肾功能损伤患者中的安全性，报告的不良事件很少；大多数人的严重程度为轻度至中度。

依洛尤单抗起效快速，作用时间长。基于其药代动力学特点，依洛尤单抗140 mg，每2周1次或420 mg，每月1次给药均为最佳剂量 。

在FOURIER研究中，评估了依洛尤单抗在高风险动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者中的疗效和安全性。入选27名患者，年龄在40岁-85岁，有ASCVD病史（心肌梗死、卒中、外周动脉粥样硬化）。研究结果显示：依洛尤单抗平均降低LDL-C至30mg／dl，同时，心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定心绞痛住院、冠脉血运重建等主要终点事件显著降低，并且，不良事件发生率，依洛尤单抗与安慰剂相当［15］。

GLAGOV研究评价了依洛尤单抗对斑块的逆转作用。从研究结果来看：依洛尤单抗组LDL-C平均低至36.6 mg／dL，使更多患者发生斑块逆转。GLAGOV亚组分析：依洛尤单抗通过对 Apo-A1、HDL、ABCA1／G1等的协同作用，使胆固醇从动脉壁的流入减少和流出增加，实现胆固醇逆向转运，逆转动脉粥样硬化，从而有助于斑块逆转［16］。

人们担心大幅降低LDL-C水平会对认知功能有不良影响。为了回答这个问题，在EBBINGHAUS研究中，通过使用FOURIER研究数据，评估依洛尤单抗对认知功能的影响。FOURIER研究中，1204例基线无认知功能障碍的患者，分别在基线、24周、1年和研究结束时，采用剑桥自动化成套心理测试对认知功能进行了测试，中位随访了19个月。EBBINGHAUS研究结果提示：依洛尤单抗与安慰剂一样，均未对患者的认知功能造成影响［17］。

PCSK9抑制剂的安全性和耐受性同样受到关注。因此，OSLER-1研究对PCSK9抑制剂，进行了长达5年的良好安全性和耐受性的研究，研究结果发现：依洛尤单抗治疗5年，LDL-C降幅维持56%，治疗期间未产生中和性抗体。OLSER-1研究第1年的时候，4例患者检测出结合抗药物抗体，但在随后的4年开放标签的试验中，没有患者检测出抗药物抗体，在整个OSLER-1研究过程中没有出现中和性抗体。

正是基于PCSK9抑制剂的作用机制、药理特点及充分的循证证据，2018年AHA／ACC胆固醇管理指南推荐：对于严重原发性高胆固醇血症患者的推荐：30～75岁杂合子家族性高胆固醇血症患者，经最大耐受剂量他汀与依折麦布治疗后，LDL-C仍然≥100 mg／dL（2.6 mmol／L），可以考虑加用 PCSK9抑制剂；40～75岁、基线 LDL-C≥220 mg／dL，经最大耐受剂量他汀与依折麦布治疗后，LDL-C≥130 mg／dL可以考虑加用PCSK9抑制剂；同时推荐“极高风险的ASCVD患者可考虑加用PCSK9抑制剂［18］。

随着PCSK9抑制剂循证证据的增加，PCSK9抑制剂在指南中的地位有明显上升，多个指南均推荐PCSK9抑制剂用于家族性高胆固醇血症及ASCVD的治疗。PCSK9抑制剂将是一个会给患者带来获益，并有一定应用前景的新型降脂药。