强肌健力方治疗ICU获得性肌无力的疗效观察与机制探讨

2019-02-28赵馥林新锋陈伟焘刘小斌

广州中医药大学学报 2019年4期

赵馥，林新锋，陈伟焘，刘小斌

（1.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405；2.广州中医药大学邓铁涛研究所，广东广州 510405）

全球和美国均有超过10%的重症监护室患者发生重症医学科获得性肌无力（intensive care unitacquied weakness，ICU-AW）[1，2]。ICU-AW 可导致机械通气和住院时间延长，医疗费和死亡率增加，可发展为慢性残疾，导致患者的生活质量下降[3-5]。目前，除了控制脓毒症、控制血糖、早期营养、早期活动等预防外，并无有效的治疗药物[6]。强肌健力方是由国医大师邓铁涛教授研制的治疗重症肌无力的代表方，具有健脾益气的功效。本研究从异病同治的原则出发，观察强肌健力方治疗脾虚型ICU-AW的疗效并探讨其可能的机制，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象及分组本研究40例病例全部来自2018年1月至2018年5月在广州中医药大学第一附属医院重症医学科住院的ICU-AW患者。采用随机数字表法将患者随机分为研究组（ICU常规治疗+强肌健力方中药干预）和对照组（ICU常规治疗），每组各20例。所有患者病历清晰完整，治疗前患者本人或其代理人对治疗方案知情并签署知情同意书，并且整个研究经本院伦理委员会批准通过，伦理编号：ZYYECK【2017】032。

1.2病例选择标准

1.2.1 诊断标准（1）西医诊断标准：参照2014美国胸科学会关于ICU-AW指南中的诊断标准[7]，同时具备以下3项：①英国医学研究理事会评分法（Medical Research Council，MRC）[8]总分＜48分（或最大分数的80%）并持续≥24 h；②被检查肢体中存在肌无力证据；③能够睁眼及作出面部表情。（2）中医脾虚证标准：符合《中药新药临床研究指导原则》[9]和1986年全国中西医结合虚证与老年病研究学术会议修订的《中医虚证辨证参考标准》[10]中脾虚证标准（具备主证2项，或主证1项加次证2项）。主证：食少纳呆，体倦乏力，腹胀，大便溏、烂；次证：神疲懒言，口淡不渴，腹痛绵绵，恶心呕吐，脘闷肠鸣，面色萎黄，浮肿，排便无力，舌质淡，舌体胖或有齿印，苔薄白，脉细弱。

1.2.2 纳入标准 ①18周岁≤年龄≤70周岁；②神志清醒，能够睁眼及遵医嘱运动；③机械通气≥24 h，预计最少持续3 d；④同时符合上述脾虚证的辨证标准和ICU-AW的诊断标准。

1.2.3 排除标准 ①入住ICU前有明确慢性的神经肌肉疾病患者；②需要长期镇静者；③持续躁动者；④神志呈昏迷、嗜睡状态者；⑤不能遵医嘱运动者；⑥哺乳期或妊娠期妇女；⑦估计在48 h内死亡或放弃治疗、自动出院的患者；⑧需要肢体固定者；⑨对本方及各成分过敏者；⑩在入组前7 d已使用健脾类药物超过1 d，或入组前1个月内参与任何临床试验者；○11不适宜经胃肠给药的情况（如严重腹泻和呕吐、消化道大出血），需要禁食禁水者；○12不愿意签署知情同意书者。

1.3治疗方法对照组给予常规ICU的治疗，包括：纠正脓毒症和休克，营养支持，控制血糖，每日唤醒计划，早期被动活动等。研究组在上述常规ICU治疗的基础上，给予强肌健力方治疗。方药组成：黄芪60 g、党参30 g、白术10 g、当归10 g、升麻10 g、柴胡10 g、陈皮6 g、甘草6 g，每日1剂，用500 mL水煎煮成150 mL（由本院药剂科统一提供），口服或胃管管饲，疗程为7 d。

1.4 观察指标

1.4.1 一般人口统计学资料和基线特征的收集入选患者的人口统计学资料、病史（诊断及合并症）、高危因素、急性生理与慢性健康Ⅱ评分（APACHEⅡ评分）。

1.4.2 中医脾气虚证证候评估根据《中药新药临床研究指导原则》[9]中《脾气虚症状分级量化表》计算脾气虚证的证候积分。详见表1。

1.4.3 西医肌力评估停用镇静镇痛药2 h后且Richmond躁动镇静评分[11]在0～1分时（即患者清醒能配合检查时）采用MRC评分法评估肌力[8]。MRC评分法主要评价6对肌群的肌力，其分值只有合计数字，患者取坐位和（或）仰卧位评估。评估内容包括左侧和右侧的手腕伸展、肘关节屈曲、肩外展、脚背屈、膝盖伸展、髋关节屈曲等6个肌群的运动时的肌力，肌力从0～5共分6级，5级代表正常肌力。具体评估标准：无肌肉收缩为0分；有肌肉收缩但无关节活动为1分；有关节活动，但不能对抗重力为2分；有关节活动且能对抗重力，但不能对抗阻力为3分；可对抗重力与阻力，但不如正常肌力为4分；正常肌力为5分。将6对肌群的肌力相加，总分小于48分者即可诊断为肌无力。

表1 脾虚证症状分级量化表Table 1 Grading criteria for the symptoms of spleen deficiency syndrome

1.4.4 唾液淀粉酶（salivary alpha-amylase，sAA）活性以及唾液淀粉酶活性比收集时间为治疗前和治疗7 d后的早晨6:30～7:30之间，收集酸负荷前和酸负荷后的唾液。采集方法为：采集时取出唾液采集管内的无菌吸附棉柱，在患者口腔内以1次/10 s频率转动2 min后，将棉柱吐回唾液收集管，再将以10%柠檬酸水浸泡的1 cm×1 cm的试纸片放置于患者舌体前1/3处30 s，然后取出柠檬酸试纸片，并将舌尖部位的唾液吐入管内，再按之前相同的方法收集酸负荷后的唾液[12]。sAA活性的测定参照SIGMA-ALDRICH EnzymaticAssay ofα-AMYLASE（EC3.2.1.1），按试剂说明操作，并在分光光度计540 nm处检测吸光度值，建立标准曲线并计算相应的sAA活性。

1.4.5 其他不良事件、严重程度及其相关性评估。

1.5评价标准

1.5.1 安全性评价治疗前后行三大常规、肝肾功能、凝血功能、心电图等检查，评价是否有相关指标异常及与本研究的关系。

1.5.2 疗效评价中医证候评价应用《脾气虚症状分级量化表》进行评定，主要证候按无、轻、中、重分别记0、2、4、6分，次要证候按无、轻、中、重分别记0、1、2、3分，舌脉象具体描述记录，不计分。证候疗效评定计算公式（尼莫地平法）：[（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分]×100%。①临床痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少大于95%；②显效：临床症状、体征改善，证候积分减少大于70%；③有效：临床症状、体征好转，证候积分减少大于30%；④无效：临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。总有效率=（治愈例数+显效例数）/总例数×100%。西医肌力评价采用MRC评分，观察治疗前后MRC评分的变化情况，治疗后高于48分即为治疗有效。

1.6统计方法使用SPSS 22.0统计软件进行数据的统计处理。计数资料以百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验或秩和检验。计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.12组患者基线资料比较研究组20例患者中，男11例，女9例；平均年龄（54.30±15.149）岁；APACHEII评分为（12.30±3.435）分。对照组20例患者中，男12例，女8例；平均年龄（53.6±18.265）岁；APACHEII评分为（12.25± 3.669）分。2组患者的性别、年龄、病情等资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2组患者的基线特征基本一致，具有可比性。

2.22组患者治疗前后中医证候积分比较表2结果显示：治疗前，2组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的中医证候积分均较治疗前降低（P＜0.05），且研究组对中医证候积分的降低作用明显优于对照组，2组治疗后的积分值及治疗前后差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 2组患者治疗前后中医证候积分比较Table 2 Comparison of TCM symptom scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，③P＜0.01，与对照组比较

治疗前后差值10.45± 5.306①③5.75±3.959组别研究组对照组N 20 20治疗前16.85±4.870 16.05±5.296治疗后6.40± 4.358①②10.30±6.400①

2.32组患者中医证候疗效比较表3结果显示：治疗后，研究组总有效率为65.0%，高于对照组的30.0%。经秩和检验，差异有统计学意义（P＜0.05），表明研究组的中医证候疗效优于对照组。

2.42组患者治疗前后MRC评分比较表4结果显示：治疗前，2组患者MRC评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的MRC评分均较治疗前提高（P＜0.05），且研究组对MRC评分的提高作用优于对照组，2组治疗后的MRC分值及治疗前后差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

2.52组患者治疗前后sAA活性及其活性比值比较表5结果显示；治疗前，2组患者酸刺激前和酸刺激后的sAA活性比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），2组酸刺激后的sAA活性均较酸刺激前降低（P＜0.05）。治疗后，研究组酸刺激前的sAA活性出现升高（与治疗前比较，P＜0.01），给予酸刺激后sAA活性仍会继续升高（与治疗后的酸刺激前及治疗前的酸刺激后比较，均P＜0.01）。对照组治疗后酸刺激前的sAA活性仅表现轻微上升，而给予酸刺激后反而出现下降（与本组酸刺激前比较，P＜0.05；与研究组酸刺激后比较，P＜0.01）。治疗后，研究组sAA活性比值升高，对照组降低，差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.6 安全性评价治疗前后三大常规、肝肾功能、凝血功能、心电图检查均未见明显异常，表明强肌健力方在ICU-AW患者中应用无明显毒副作用。

表3 2组患者中医证候疗效比较Table 3 Comparison of effect on TCM symptoms in the two groups after treatment n（p/%）

表4 2组患者治疗前后MRC评分比较Table 4 Comparison of MRC scores in two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组比较

组别研究组对照组治疗前后差值10.45±4.594②6.15±3.133 N 20 20治疗前38.80±4.408 38.50±5.356治疗后49.25± 5.280①②44.30±3.466①

表5 2组患者治疗前后sAA活性及其活性比值比较Table 5 Comparison of the pre-and post-acid stimulation sAA activity and its ratio in the two groups before and after treatment (±s)

①P＜0.05，②P＜0.01，与组内酸刺激前比较；③P＜0.01，与组内治疗前比较；④P＜0.05，⑤P＜0.01，与对照组比较

组别研究组20 N对照组sAA活性比值0.992±0.014 1.040±0.188⑤0.989±0.199 0.987±0.226 20测量时间治疗前治疗后治疗前治疗后酸刺激前sAA活性（Dλ=540）791.770±38.702 821.029± 48.358③④778.369±43.668 782.014±46.997酸刺激后sAA活性（Dλ=540）785.000±39.667①853.813 ± 51.088⑤③⑤769.893±45.525①771.499±46.745①

3 讨论

据文献报道ICU获得性肌无力（ICU-AW）发病率约为25%～100%[13]，ICU-AW可使机械通气时间延长及死亡率增加[14，15]，即便出院后1年仍有60%患者遗留肌无力[16]。而目前的治疗主要针对原发病和支持治疗，防止肌肉萎缩和运动能力丧失，如神经肌肉电刺激和踏车运动等，尚无药物干预的研究。

重症监护室ICU-AW患者中多为大病体虚且长久卧床者。从中医角度分析，肌肉弛纵无力，多责之脾胃。《素问·宣明五气篇》中提出：“久卧伤气。”ICU-AW患者多存在脾气虚弱，筋肉失养的病理基础。《素问·痿论》曰：“脾主身之肌肉”；“阳明者，五脏六腑之海，主润宗筋，宗筋主束骨而利机也。”张志聪注解《素问·五脏生成》言：“脾主运化水谷之精，以养肌肉，故主肉。”意思是脾运化水谷精微，布散四肢，濡养肌肉，故云脾主四肢肌肉。ICU-AW表现为肌肉萎缩无力、反射减少、轻瘫或四肢瘫痪等，亦当辨证为脾胃虚损。治疗上，治痿独取阳明，尤其注重培护脾胃之气。《素问·痿论》云：“各补其荣而通其俞，调其虚实，和其逆顺，筋脉骨肉，各以其时受月，则病已矣。”金元李东垣《内外伤辨惑论·饮食劳倦论》：“内伤脾胃，乃伤其气；……伤内为不足，不足者补之。……温之、和之、调之、养之，皆补也。”据此可知脾胃虚损，五脏相关，应以补脾益气为治疗大法，并注重温补调养；据此我们选用以益气健脾为主效的强肌健力方治疗脾虚型的ICU-AW患者。

强肌健力方为国医大师邓铁涛教授所创立，用于治疗重症肌无力，取得良好的疗效。它来源于李东垣的补中益气汤，方中重用黄芪，甘温大补脾气，为君药。党参、白术健脾益气以助黄芪的补气效果；因血为气之母，故辅以当归养血生气，三者同为臣药。脾虚则气陷，故用升麻、柴胡鼓舞脾气，升阳举陷；陈皮反佐，理气消滞，以防脾虚失运而重用补益之品而致气滞，三者共为佐药。甘草和中，调和诸药，为使药。黄芪之用量较大，乃专门针对肌无力的脾胃虚损之病机[17]。李东垣《脾胃论·脾胃胜衰论》曰：“大抵脾胃虚弱，阳气不能生长，是春夏之令不行，五脏之气不生……若用辛甘之药滋胃，当升当浮，使生长之气旺。”故本方以辛甘之药温养脾胃，使生长之气旺盛而能升举中阳以鼓舞脾胃功能，从而使肌肉得养，痿病自愈[18]。

本研究中，研究组总有效率高于对照组，尤其在降低中医证候积分及改善肌力方面均优于对照组，说明联用强肌健力汤干预治疗可以改善ICU-AW患者的脾虚证候及肌肉弛缓无力的症状。已有实验研究证实脾虚证小鼠的肌肉可出现萎缩，而使用健脾益气中药治疗后则可恢复[19]，使大鼠肌纤维横截面积接近正常[20]。刘友章等[21]采用电镜观察发现，痿证患者可出现骨骼肌细胞线粒体减少、肿胀、嵴断裂，健脾益气中药治疗可以改善上述病变。孙莹等[22]通过探讨“脾主肌肉”与线粒体功能的相关关系，揭示了从脾论治神经肌肉病的作用机制。基于脾主肌肉理论的健脾强肢方能够改善由神经损伤所导致的肌肉瘫痪[23]。以上几个研究提示强肌健力方治疗ICU-AW可能与其健脾益气中药能改善肌肉线粒体功能，抑制肌纤维萎缩，从而恢复肌力有关。

从“脾主肌肉”和“脾在液为涎”的理论出发，有学者发现脾虚型患者唾液淀粉酶（sAA）的活性及其活性比值（酸刺激后/酸刺激前）异常[24]。亦有研究观察到sAA活性比值下降为脾气虚证所特有的现象，因而测定sAA活性及其活性比值可为诊断脾气虚证提供辨证客观依据[25-27]；该指标亦被卫生部颁布的《中药新药临床研究指导原则》作为脾虚证微观指标列入脾气虚证疗效评价的参考指标。但目前尚未见有文献报道该指标在ICU-AW中的应用研究。在本研究中，我们观察到研究组sAA活性及其活性比值与对照组在治疗后出现显著的差异，符合脾虚证sAA的特点，从微观上证实了强肌健力方通过改善ICU-AW患者的脾虚证而发挥改善肌力的功效。

综上所述，强肌健力方具有益气健脾、强肌健力的功效，能有效改善ICU-AW患者的临床症状及肌力，从而缓解患者的病情进展。