软骨退变的磁共振成像诊断技术及发展

张方辉，刘鹏飞 ，崔英哲

(哈尔滨医科大学附属第一医院磁共振室，哈尔滨 150001)

软骨的退变丢失是最常见的与年龄相关的慢性关节疾病之一，表现为典型的关节疼痛及受累关节活动受限，现代医学技术尚无法治愈。目前，尚无有效治疗软骨丢失的药物，且软骨修复并不适用于所有软骨退变患者，疾病晚期治疗效果十分有限，因此，预防软骨损伤对维持关节功能和避免残疾至关重要。随着社会老龄化的进展，软骨损伤的预防与社会经济的关系更加紧密，若在软骨退变的可逆阶段和软骨组织丢失前检测到损伤则较为理想。此外，可靠的评估软骨质量成像技术以及合理的生活方式，可预防软骨退变的进一步发展。

普通X线检查对骨性改变(如骨赘、关节间隙变窄、骨质疏松等)比较敏感，但对软骨早期退变的诊断价值有限，通常发现时已进展到中晚期[1]。关节镜检查为有创检查，是诊断关节软骨病变的金标准，可以直接观察关节内的软骨组织损伤，但对操作者的技术要求较高，存在观察视野盲区，无法观察软骨内部异常等缺点[2]。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)为无创性检查，具有多参数、多方位、多序列的特点，能够准确显示关节软骨和其他关节相关结构的改变情况。现就多种MRI技术对诊断和评价关节软骨结构及其早期退变的研究进展予以综述。

1 关节软骨结构及其早期退变

透明关节软骨的大分子网络样支架主要由胶原蛋白和蛋白聚糖组成。在生理条件下，透明关节软骨中的胶原蛋白网络结构可以抗机械应力的剪切力和压力，并均匀承载整个关节的载荷。健康关节软骨中，软骨细胞占软骨总质量的4%，其余主要由水(占总质量的65%～85%)和细胞外基质组成，由于软骨细胞很少，故其自然愈合能力非常有限[3]。关节软骨的细胞外基质由糖胺聚糖(glycosaminoglycan，GAG)(占总质量的3%～10%)和Ⅱ型胶原(占总质量的15%～20%)组成[4]。GAG是细胞外基质的重要结构成分，占软骨体积的20%，GAG含有带负电荷的羧基和硫酸盐基团，与阳离子相互作用，将水吸引到软骨中，Ⅱ型胶原相互交叉形成网络样结构，GAG嵌入其中[3]。

关节软骨由表面至髓腔可分为表层、中间层、放射层和钙化层。骨软骨交界处，称为钙化层，可将软骨附着到软骨下骨；深软骨层(也称为放射层)中，胶原纤维的走向垂直于关节表面，与高度各向异性胶原纤维有关；在中间层，胶原纤维取向变为斜行，具有提高并抵抗剪切力的能力；表层胶原纤维的取向则大部分平行于关节表面，不同分层提供不同类型应力的抵抗力，因此软骨成分在整个关节中的分布存在空间变化，取决于特定关节区域发生的特定应力。如承重软骨中，存在相对较厚的放射层区域，以承受强压缩载荷；而更周边区域，中间层相对较厚，以抵抗此区域的强剪切力[4]。

关节退变通常首先发生透明软骨的生化变化，软骨组成成分丢失和软骨含水量增加，而胶原成分保持不变，是关节软骨退化的第1个生化指标，随后胶原基质组织减少，此过程通常被认为是软骨退化的早期表现，发生在软骨损伤形态学变化(如磨损或变薄)前。

2 关节软骨退变的MRI诊断与评价

2.1磁共振T2映射与T2*映射 横向弛豫时间取决于组织特性，T2映射通过多层面多回波时间测量T2加权图像，并用指数衰减曲线拟合数据获得T2值，T2值具有依赖水和胶原蛋白含量以及细胞外基质的特性，可用于测量软骨退变[5-7]。T2*映射与T2映射类似，但使用梯度回波信号代替自旋回波信号[5]。T2*映射的主要优点是图像采集时间短，并可在合理的采集时间内获取高分辨同向3D影像[7]。一般认为，T2值越高，T2*值越低，关节软骨退变越严重，当软骨细胞外的基质胶原被破坏或软骨细胞内水含量增加时，T2值延长，T2*值则相反[8]。Li等[9]对使用不同线圈和系统以及不同部位的软骨T1ρ和T2映射测量的稳定性进行评估发现，T2映射的体内扫描效值离散系数约为4.4%，表明其具有良好的稳定性和重复性。Gallo等[10]通过对髋关节骨关节炎进展者与非进展者18个月的纵向研究发现，髋关节骨关节炎进展者较非进展者T2映射基线值显著提高，特别是股骨软骨后上部和前部。Kijowski等[11]将T2映射添加到常规3.0 T MRI扫描膝关节软骨损伤的检测方案发现，其灵敏度从74.6%提高到88.9%，特异度未见明显降低，表明其具有一定临床价值。Su等[12]对前交叉韧带损伤后和手术重建前的T2值与临床结果的关系进行分析发现，T2值与膝关节损伤和骨关节炎评分高度相关，可帮助临床医师对损伤后的结果进行分级，完善患者管理。

Ellermann等[13]利用T2*映射测量髋关节软骨发现，正常软骨的T2*弛豫时间显著高于退变软骨，并确定28 ms的T2*映射值为受损软骨的阈值，关节镜验证其区分正常和受损软骨的阳性率为91%，假阳性率为13%。此外，测量间盘髓核T2映射、T2*映射、T1ρ值的结果表明，T2*映射值与Pfirrmann分级具有良好的相关性，能够检测椎间盘的早期退变[14]。

综上所述，T2映射和T2*映射具有良好的重复性和准确性，适用范围广，主要缺点是易感性伪影和魔角效应，实际诊断中容易产生主观偏差，尚需进一步改进[15]。超短回波时间T2*映射可以对具有短横向弛豫时间的组织进行成像，并允许对扫描时间更短的T2组织(如钙化的深层软骨)进行扫描，探索骨与软骨交界处，但由于空间分辨率和信噪比较低，目前应用仍有限[16-17]。

2.2软骨磁共振延迟增强扫描(delayed gadolinium enhanced magnetic resonance imaging of cartilage，dGEMRIC) dGEMRIC是静脉内注射二乙三胺五乙酸钆(gadolinium diethyl trilamge-pentoacetic acid，Gd-DTPA)后使用T1映射技术进行扫描[18]。T1映射在dGEMRIC中起空间分布可视化的作用。软骨内蛋白多糖和相关糖胺聚糖含有带负电的羧基和硫酸基团，静脉注射带负电荷的Gd-DTPA2-后，两者相互排斥。利用T1映射扫描，通过测量T1值间接计算dGEMRIC值，由于健康软骨内糖胺聚糖含量多，Gd-DTPA2-浓聚少；而退化软骨基质糖胺聚糖含量少，Gd-DTPA2-浓聚多，因而退化软骨纵向弛预时间缩短，T1值低，相应区域dGEMRIC值低[19]。

van Tiel等[20]的研究证明，dGEMRIC可以测量软骨内GAG含量，并通过GAG的分布及含量观察软骨的退变、进展及修复过程。软骨内GAG含量与dGEMRIC指数之间有良好的相关性和重复性[21]。dGEMRIC可与T2映射结合使用，并在一次检查中获得有关GAG和胶原蛋白的信息，有利于提高对软骨早期退变的检查效率[22]。此外，将dGEMRIC用于股骨髋臼撞击综合征手术治疗随访的软骨组织的无创评估显示，术后1年随访时，与未手术患者相比，dGEMRIC值显著降低，证明了利用dGEMRIC监测软骨修复的可行性[23]。用dGEMRIC测量43例类风湿关节炎患者GAG消耗的结果显示，dGEMRIC值与滑膜炎的严重程度相关[24]。使用dGEMRIC无创评估人类退行性椎间盘GAG含量的研究证明了该技术应用临床研究的可行性[25]。

目前，dGEMRIC仍缺乏标准的扫描协议，如何评估检查前患者身体活动标准尚未统一[26]。此外，dGEMRIC造影剂潜在的副作用尚未确定，例如是否造成肾功能不全患者的肾脏纤维化以及造影剂是否会在脑和其他组织中沉积，但该技术对软骨生理及病理状态仍具有很高的研究价值，尚有待进一步的研究[27]。

2.3磁共振钠成像 磁共振钠成像与dGEMRIC类似，与软骨中蛋白聚糖固定电荷密度相关，蛋白聚糖带负电荷，可吸引带正电荷的Na+，用于软骨变性的早期检测[28]。软骨中的低Na+浓度、低Na+磁旋比及短纵向弛豫时间给钠信号的检测造成困难，并导致图像低信噪比，采集时间长，因此，磁共振钠成像需要具有高磁场梯度的磁场(如3.0 T和7.0 T)以及特殊的射频脉冲线圈[29]。

综上所述，磁共振钠成像硬件要求高和信噪比有限导致其临床应用有限。有研究已经进行了1.5 T成像，但大多数研究是在3.0 T或更高场强下进行，且只专注于软骨组织修复和骨关节炎成像[30]。与dGEMRIC相比，磁共振钠成像不需要注射对比剂，且对蛋白多糖具有较高的特异性，随着射频线圈及高磁场技术的发展，钠成像将有望广泛的应用。

2.4磁共振糖胺聚糖化学交换饱和转移(glycosaminoglycan chemical exchange saturation transfer，gagCEST)成像 gagCEST成像已用于评估软骨GAG含量的定性和定量研究。化学交换饱和转移可以检测化学交换后水的信号强度，从而检测软骨组织中的GAG[31]。gagCEST成像通过施加特定频率的偏共振射频预饱和脉冲使水质子和溶质质子进行化学交换，通过检测水的信号强度观察GAG的信息。GAG有酰胺质子和羟基质子2个可交换质子位点，与GAG的酰胺质子相比，羟基质子浓度较高，化学交换更快，故通常用于测量gagCEST效应。

GagCEST成像已应用于人体的各部位，如膝关节[32]、椎间盘[31]、踝关节[33]等部位。将gagCEST技术与其他评估软骨质量的技术进行比较发现，胫骨软骨gag-CEST值与T1ρ结果之间呈负相关[33]；行膝关节[32]和退变椎间盘[31]gagCEST扫描发现，gagCEST和T2值之间存在相关性；此外，在7.0 T条件下，gagCEST与钠成像之间存在高度相关性[34]。

研究表明，gagCEST成像可在临床实践中检测软骨病变，并可区分人类膝关节不同的软骨区域[35-36]。与健康组织相比，病灶区域的gagCEST值明显不同[37]。在人类椎间盘退变中，gagCEST值的降低与软骨退变和腰痛有关[38]。此外，gagCEST证明不同小关节生长角度可能与腰椎间盘的早期退变有关[39]。

目前，为提高gagCEST扫描质量技术已进行了相关研究，采用不同算法对B0和B1场不均匀性校正进行研究[40]。由于gagCEST成像的采集时间长，采用运动校正技术可极大地提高成像效率，缩短成像时间，并在12例腰椎间盘患者CEST成像结果中得到证实[41]。但gagCEST成像易受磁化传递效应的影响，在7.0 T条件下，采用均匀磁化转移方法进行膝关节扫描，可以检测到无磁化传递效应的CEST信号[42]。随着gagCEST扫描技术的不断提高，gagCEST成像的应用将更加广泛。

2.5磁共振自旋锁定成像 T1ρ是测量旋转框架中自旋晶格弛豫时间的技术，是对含有蛋白聚糖区域含量变化敏感的MRI技术[43]。T1ρ量化了运动受限水分子与其局部大分子环境之间的相互作用。关节软骨基质中的大分子限制了水分子的运动，当软骨基质损伤时，蛋白聚糖丢失，导致T1ρ测量升高。

骨关节炎的特征是关节软骨的逐渐丧失。有研究认为，蛋白聚糖基质的显著丢失早于软骨损失和骨关节炎症状的出现[44]。Li等[45]利用3.0 T比较10名健康志愿者和9例骨关节炎患者的关节软骨T1ρ值发现，在各软骨感兴趣区域内，骨关节炎患者T1ρ值明显高于健康志愿者，骨关节炎T1ρ平均值为(53.06±4.60) ms，健康志愿者T1ρ平均值为(45.04±2.59) ms，P=0.002，证实了T1ρ对判断骨关节炎患者与正常人群软骨成分差异的有效性。Stahl等[46]发现，骨关节炎患者软骨T1ρ值较健康者高，与T2值相比，T1ρ可在更多感兴趣区域显示组间差异；与T2映射相比，T1ρ对软骨退变更敏感，且与Regatte等[47]的研究结论一致。

T1ρ对软骨退变的研究价值亦得到了病理研究的支持，Li等[48]选取5例接受全膝关节置换术的骨关节炎患者和20名健康正常志愿者截取股骨正常或接近正常的软骨厚度感兴趣区域进行对比的研究表明，早期骨关节炎患者股骨内侧后髁处的T1ρ值明显高于对照组(P=0.043)；剩余髁突样本中，病例组和正常对照组T1ρ值的差异无统计学意义，但早期骨关节炎患者存在较高T1ρ值的趋势。近年来，将T1ρ应用于股骨髋臼撞击综合征的研究逐渐增多，Samaan等[49]测量股骨髋臼撞击综合征受损区域T1ρ值后，与髋关节造影结果对比发现，两者具有高度一致性。Anwander等[50]对无症状个体髋关节局部畸形者T1ρ值的研究发现，与髋关节形态正常者相比，髋关节局部畸形者软骨T1ρ值明显增高。此后，Anwander等[51]对股骨髋臼撞击综合征患者易损软骨区域的T1ρ扫描发现，T1ρ值升高区域与易损区域高度一致。由此可见，T1ρ可作为软骨退变的定量生物标志，有助于定量评估蛋白多糖的消耗。T1ρ成像技术对磁场均匀度要求较高，且易出现图像伪影和量化误差，给常规临床实践带来很大困难。

3 小 结

软骨退变的早期诊断对疾病的发生发展、预防和治疗具有重要的社会意义，可减轻患者的疾病痛苦，并降低社会医疗成本。MRI提供的无创非侵入式诊断手段，可成为软骨退变的有力诊断工具。目前，关节软骨退变的最佳检查技术是T2弛豫时间映射，具有较好的有效性和重复性，可预测软骨退变和软骨损伤。dGEMRIC需要使用对比剂，潜在风险尚未完全明确。磁共振钠成像和gagCEST具有广泛的应用前景，但需要复杂的高场成像，尚不能大规模临床应用。T1ρ是一种成像生物标志物，相关技术正在研究中。综上所述，随着关节软骨检测技术的不断发展和应用，将为软骨退变的早期诊断、预防和治疗提供帮助。