低分子肝素联合GP方案治疗中晚期非小细胞肺癌的疗效观察*

李陆风 刘佳慧 张 润 李殿明

蚌埠医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科，安徽省蚌埠市 233004

目前肺癌发病率居恶性肿瘤首位，在我国肺癌已成为癌症死亡的首位病因。但由于肺癌早期诊断不足致使预后较差，特别是晚期肺癌患者失去手术机会，只能通过化疗、放疗、中成药、靶向药物及生物免疫治疗等延长生存期。同时肺癌患者易并发静脉血栓栓塞症(Venous thromboembolism，VTE)，增加肺癌死亡率，进一步缩短肺癌总生存期[1]。临床上低分子肝素(Low-molecular weight heparin，LMWH)常常被用于抗凝治疗，但有研究表明LMWH具有抗肿瘤血管生成、减轻吉西他滨及顺铂耐药、抑制肿瘤细胞信号传导等发挥抗肿瘤作用[2-5]；可使肺癌患者生存获益[6]。但目前LMWH联合化疗能否改善肺癌患者的近期疗效，国内外这方面研究甚少，且研究结论也不不尽相同[7-8]。故本研究通过LMWH联合吉西他滨+顺铂(GP)方案治疗中晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，观察患者近期疗效、凝血功能及卡氏功能状态评分(KPS)，同时观察患者不良反应以评价LMWH联合GP方案治疗晚期NSCLC的安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014年9月—2017年12月收住于我院呼吸与危重症医学科首次确诊为Ⅲb或Ⅳ期的NSCLC患者81例。其中男 65例，女16例；年龄45～77岁，平均年龄 63岁；病理类型为鳞癌 34例，腺癌42例，大细胞癌5例；TNM分期为Ⅲb期21例，Ⅳ期60例。纳入标准：(1) 所有患者均首次病理或细胞学确诊为NSCLC；(2)PS评分0～1分，均为首次化疗且签署化疗知情同意书；(3)无其他部位原发恶性肿瘤；(4)无严重感染；(5)近期无大手术史；(6)预计生存期>3个月。排除标准：(1)长期卧床、VTE病史：(2)长期口服抗凝药、阿司匹林或其他抗血小板药物；(3)近期心脑血管意外及出血史；(4)严重凝血功能异常不适于抗凝治疗；(5)肝素过敏史。将81例患者随机分为对照组40例和观察组41例，两组患者在性别、年龄、病理类型及TNM分期方面差异均无统计学意义(P>0.05)，有可比性 ，见表1。

表1 两组患者一般情况的比较

注：*采用Fisher检验。

1.2 治疗方法 两组患者化疗前均行胸部CT或胸部增强CT检查，确认有可评估的靶病灶，详细评价并记录靶病灶情况；均常规行心电图、血常规、生化常规、凝血功能及尿液常规检查，检查结果无化疗禁忌证。具体给药方法：对照组给予GP方案化疗，将吉西他滨(南京正大天晴制药有限公司生产，国药准字：H20093403)按1 000mg/m2(d1、d8)，30min内静滴完；顺铂(江苏豪森药业有限公司，国药准字：H20040812)按80mg/m2给予，d1-d4分次静脉滴注。化疗过程予以水化、5-HT3受体拮抗剂及地塞米松、质子泵抑制剂等减轻胃肠道反应等对症处理。观察组：给予LMWH(昆明积大制药有限公司，国药准字H20053200)联合GP方案治疗：除了上述GP方案给药外，整个化疗过程中d1-d8均给予LMWH 3 200U，皮下注射，1次/d。两组患者治疗3周为1个疗程，共2个疗程。

1.3 观察内容

1.3.1 疗效评价：按实体瘤评价标准-RECIST1.0评价标准，两组患者治疗后行胸部CT检查评估靶病灶变化情况。完全缓解(CR)：全部病灶消失；部分缓解(PR)：病灶缩小30%以上；稳定(stable disease,SD)：介于PR与PD之间；疾病进展(PD)：病灶最大径之和增大至少20%，或出现新病灶。客观缓解率(ORR)=(PR+CR)病例数/全部病例数×100%；疾病控制率(DCR)=(PR+CR+SD)病例数/全部病例数×100%。

1.3.2 治疗前、后凝血功能比较：观察组治疗前、后抽取空腹静脉血2ml放入加入0.11mol/L枸橼酸钠的试管中，采用全自动血凝仪(型号：SYSMEX CS-5100)检测D-二聚体、纤维蛋白原(FIB)、凝血酶原时间(PT)，操作过程按照试剂盒进行，最终比较凝血功能有无差异。

1.3.3 生活质量的比较：比较两组治疗前、后KPS评分。KPS评分是目前常用的评价肿瘤患者功能状态的量表，总分介于0～100分，得分越高，生活质量越高。

1.3.4 不良反应：观察两组患者治疗后的胃肠道反应、血液学毒性及肝肾功能损害等。

1.4 统计学方法 数据采用SPSS22.0软件进行统计学分析：定量资料以均数±标准差表示，组内数据符合正态分布采用配对样本t检验，组间数据比较采用独立样本t检验，不符合正态分布采用秩和检验；定性资料以例数或百分比表示，采用χ2检验或Fisher检验；P<0.05表明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效比较 在ORR及DCR方面，观察组均优于对照组，但差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者近期疗效比较〔n(%)〕

2.2 观察组治疗前、后凝血功能的变化 治疗后观察组PT、FIB、D-二聚体值均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.3 两组治疗前、后KPS评分比较 对照组治疗后KPS评分较治疗前提高，但差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗后KPS评分较治疗前提高，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前两组KPS评分差异无统计学意义(P>0.05),治疗后观察组KPS评分较对照组有显著提高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.4 不良反应 在治疗过程中，两组患者均有轻微的胃肠道反应，予以对症处理后好转。观察组发现白细胞减少5例，2例肝功能轻度异常；对照组发现白细胞减少4例，1例肝功能轻度异常，经对症处理后均恢复正常。两组均未出现血小板减少、皮肤黏膜下出血、紫癜及肾功能损害等不良反应；两组在不良反应方面差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 两组治疗前、后凝血功能变化

注：观察组组内治疗前后比较，ΔP<0.05；对照组组内治疗前后比较，*P>0.05；组间治疗后比较，▲P<0.05。

表4 两组治疗前、后KPS评分比较

3 讨论

LMWH作为抗凝药在恶性肿瘤方面多应用于预防、治疗血栓形成；近年来LMWH在抑癌作用逐渐得到重视，Zhong GX等[2]研究发现LMWH可显著抑制肿瘤侵袭、迁移和A549、95D细胞黏附特性，此外该研究提示LMWH可能通过抑制肺癌细胞内PI3K-Akt-mTOR信号通路发挥抗肿瘤作用。刘单等[3]发现LMWH联合顺铂能诱导人肺腺癌A549细胞凋亡，这可能与下调bcl-2表达，上调bax表达有关。Kim JY等[4]研究表明应用开发的口服剂型的LMWH能显著抑制VEGF和bFGF的生成，在人肺腺癌A549细胞移植瘤模型中能缩小瘤体的体积。这提示在含铂类的肺癌化疗过程中应用LMWH有一定增敏效果。

化疗是目前治疗中晚期NSCLC重要手段，但有研究发现化疗能进一步加重肺癌发生VTE的风险[9]，而相关研究表明LMWH可明显改善肿瘤高凝状态，减少VTE发生，提高总生存率[6]。此外Niu Q等[5]发现LMWH可通过降解ABCG2活性来减轻肺癌对顺铂的耐药；在NSCLC化疗过程中应用LMWH能减少VTE发生、改善肺癌患者高凝状态，同时提示在肺癌化疗过程中应用LMWH能进一步增强GP方案化疗疗效。

本研究通过观察LMWH联合GP方案治疗中晚期NSLC的近期疗效，表明观察组疗效上虽优于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。以往国外有研究表明LMWH联合化疗对小细胞肺癌疗效显著、能显著延长患者无进展生存期和总生存期[7]。但目前国外没有关于LMWH联合化疗对NSCLC疗效的相关研究，国内少数研究表明LMWH联合化疗对NSCLC疗效无显著作用[8]。究其原因可能是由于这些研究中化疗方案不统一，LMWH具体用法也不一致，研究对象的入组标准也不一致[7-8]。而LMWH除了有一定抑癌作用[2-5]，对含GP方案化疗有一定增益效果[5]。本研究统一化疗方案为GP方案，所有研究对象分期均为Ⅲb或Ⅳ期；统一LMWH给药方法，给药时间与化疗给药时间一致，这在以往研究中尚属首次。尽管本研究结果提示LMWH联合GP方案对中晚期NSCLC疗效不显著，可能是由于病例数较少的原因。另外推测LMWH联合GP方案在NSCLC疗效上有无剂量—反应关系、使用疗程长短等方面有关，后续我们将进一步探索。基于LMWH对肺腺癌A549抗肿瘤作用明显[2-3]，LMWH联合GP对肺腺癌疗效能否显著获益仍需体内外实验进一步证实。

在凝血功能方面，LMWH联合GP方案化疗能显著改善中晚期肺癌患者凝血功能，这与相关研究结论一致[8]；目前已有研究表明D-二聚体与肺癌疾病进展及预后关系密切，已有相关研究将D-二聚体作为肺癌预后的独立危险因素[10]。

在生活质量方面，治疗后观察组KPS评分较对照组有显著提高(P<0.05)。表明LMWH联合GP方案能改善中晚期NSCLC患者生活质量，这与相关研究结论一致[8]。在不良反应方面，未发现有血小板减少、皮肤黏膜下出血、紫癜及肾功能损害等不良反应，表明低分子肝素联合GP方案治疗中晚期NSCLC安全性良好。

而本研究尚有不足及局限性：(1)由于本研究样本量较少，LMWH联合化疗对NSCLC是否有显著疗效这一问题，仍需大样本研究。(2)本研究未对LMWH联合GP方案对NSCLC患者总的预后作进一步分析。(3)本研究中肺癌患者男性较多，性别差异是否会对研究结果造成一定影响尚不明确。下一步研究可集中在：(1)在NSCLC的LMWH联合GP方案化疗上，优化LMWH用法、用量，是否在化疗间歇期使用华法林等。(2)LMWH联合GP方案对不同NSCLC的疗效影响，并进一步进行分层分析，明确是否有预测靶点。(3)LMWH联合GP对肺腺癌疗效能否获益仍需体内外实验进一步证实。

总之，LMWH联合GP方案治疗中晚期NSCLC近期疗效优于GP方案，可明显改善患者凝血功能及生活质量，无严重不良反应。