毒结清口服液联合VAD方案治疗骨髓瘤骨病30例临床观察

广西中医药大学第一附属医院血液科，广西 南宁 530023

多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM)是一种来源浆细胞的恶性肿瘤，骨髓瘤细胞在体内克隆增殖，引起溶骨性的骨质破坏；同时通过分泌克隆性免疫球蛋白，抑制正常免疫球蛋白的合成，临床上常见合并有高钙血证、肾衰竭、贫血、骨破坏以及骨髓瘤细胞髓外侵润所致的各种损害[1-2]。骨髓瘤骨病(Myeloma Bone Disease,MBD)是其最常见并发症，高达80%的MM患者合并有骨相关疾病，表现多有骨痛、高钙血症、溶骨性骨质破坏、病理性骨折及神经压迫等，严重影响MM患者生活质量和生存时间[3-4]。近年来，我们用毒结清口服液联合VAD方案对MBD患者进行治疗，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年7月至2017年12月在本院住院或门诊治疗的MM患者60例。全部患者诊断符合2015年《中国多发性骨髓瘤诊治指南》[5]的标准，同时还符合以下条件：均以骨痛为主要表现，经X线/CT发现有1处以上骨质破坏病灶，其中有脊柱压缩性骨折患者31例，有一处以上肋骨骨折患者10例；年龄在42～70岁。所有患者随机分为两组，对照组30例，其中男性18例，女性12例；年龄42～69岁，平均(61.38±7.68)岁，临床分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期20例；病程0.2～2.0年。平均(1.72±0.87)年；治疗组30例，其中男性16例，女性14例；年龄44～70岁，平均(61.50±8.65)岁；临床分期：Ⅱ期9例，Ⅲ期21例；病程0.25～2.1年，平均(1.75±0.85)年。两组患者的性别、年龄、临床分期、病程资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准 参照2015年《中国多发性骨髓瘤诊治指南》[5]活动性(有症状)MM诊断标准：①骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和或组织活检证明有浆细胞瘤；②血清和或尿出现单克隆 M 蛋白；③骨髓瘤引起的相关表现：Ⅰ.靶器官损害表现(CRAB)：[C]校正血清钙>2.75 mmol/L；[R]肾功能损害(肌配清除率<40 ml/min或肌酐>177 μmol/L)；[A]贫血(血红蛋白低于正常下限20 g/L或<100 g/L)；[B]溶骨性破坏，通过影像学检查(X线片、CT或PET-CT显示1处或多处溶骨性病变 Ⅱ.无靶器官损害表现，但出现以下1项或多项指标异常(SLiM):[S]骨髓单克隆浆细胞比例≥60%；[Li]受累/非受累血清游离轻链比≥100；[M]MRI检查出现>1处5 mm以上局灶性骨质破坏。

1.3 纳入标准 ①符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南》[5]诊断标准；②年龄18～70岁；③均以骨痛为主要临床症状，X线/CT检查发现有1处以上的骨质破坏病灶；④主要器官功能基本正常，符合化疗适应症；⑤无受试药物过敏；⑥预计生存期大于6个月；⑦患者及家属均知情同意，自愿参与研究。

1.4 排除标准 ①妊娠期或哺乳期妇女；②合并严重心肝肾疾病及不能耐受化疗者；③合并有精神疾病或有智力障碍病史者；④无骨痛或骨质破坏等骨病变；⑤合并有其他未治愈的恶性肿瘤或传染性疾病者；⑥病例资料不全，不能评价疗效者。

1.5 方法

1.5.1 对照组 采用VAD方案化疗：长春新碱0.4 mg/m2(广东岭南制药有限公司，H20065857)，持续静脉泵入(civ)24小时，第1～4天；阿霉素10 mg/m2(深圳万乐药业有限公司，H44024360)，civ 24小时，第1～4天；地塞米松40 mg(河南润弘制药股份有限公司，H41020330)，静脉滴注，第1～4天、9～12天、17～20天，在化疗期间，患者常规给予止吐、护肝肾等支持性治疗。每4周重复1次，共4个疗程。

1.5.2 治疗组 在对照组基础上，加毒结清口服液口服(桂药制字Z01060068)20 mL/支，每天3次，第1～20天连续服用，每4周重复1次，共4个疗程。

1.6 观察指标 ①骨痛评价根据WHO数字疼痛分级法(NRS) 评估患者骨痛情况[6]：0为无痛；1～3为轻度疼痛；4～7为中度疼痛；8～10为重度疼痛。②各组治疗前后血清β2微球蛋白(β2-MG)水平变化情况。

1.7 疗效判定 参照中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年)标准进行疗效分析：分为完全缓解(Complete Response,CR)、非常好的部分缓解(Very Good Partial Response,VGPR)、部分缓解(Partial Response,PR)、疾病稳定(Stable disease,SD)和疾病进展(Progressive disease,PD)[5]。总有效率=(CR+VGPR+PR)例数/总例数×100%。

2 结果

2.1 两组骨痛评分比较 两组治疗后的骨痛评分较治疗前均有明显下降(P<0.05)；治疗组治疗后的骨痛评分显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

组别例数治疗前治疗后 对照组307.30±1.613.92±1.71△治疗组307.36±1.36 2.66±1.31△*

注：与同组治疗前比较，△P<0.05；与对照组比较，*P<0.05。

2.2 两组血清β2-MG水平比较 两组患者治疗后的血清β2-MG水平均较治疗前显著下降(P<0.05)；治疗组治疗后的血清β2-MG水平显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组血清β2-MG水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05。

2.3 两组临床疗效比较 治疗组有效率为76.67%(23/30)，对照组有效率为63.33%(19/30)。治疗组的有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组临床疗效比较 (例)

注：与对照组比较，*P<0.05。

3 讨论

多发性骨髓瘤患者常伴不同程度的骨质损害，表现多为骨痛、病理性骨折、溶骨性破坏、高钙血症及脊髓压迫等，严重影响患者的生活质量。绝大部分的MM患者在发病初期或者疾病进展过程中会出现以骨痛、广泛性骨质疏松、溶骨性骨病变和病理性骨折为主要表现的骨髓瘤骨病(MBD)，可明显增加患者的伤残率和死亡率[2-7]。因此对MBD患者，及时早期采取缓解骨损害的治疗方法，可明显改善患者生活质量和预后[8-9]。

β2-微球蛋白(β2-MG)是一种由血小板和淋巴细胞分泌的单链非糖基化多肽，MM患者由于瘤细胞的增殖及肾功能的损害而导致血、尿β2-MG水平增高。β2-MG作为反映MM患者肿瘤负荷的独立预测因子，其也可有效反映MM细胞的克隆及增殖活性[10]，临床上常把β2-MG作为判断MM病情进展及预后的重要因素[11]。

VAD方案是非移植骨髓瘤患者有效的化疗方案，具有价格低廉，起效快速，不损伤造血干细胞，骨髓抑制轻，可用于肾功能受损患者等优点，对初始治疗及难治复发的患者均有一定效果[12]。VAD方案中的长春新碱可通过肿瘤细胞微管蛋白干扰肿瘤细胞代谢，具有较广泛的抗肿瘤活性[13]。阿霉素是蒽环类的抗菌药，其可通过损伤DNA的结构，从而达到抑制肿瘤细胞的增殖和导致肿瘤细胞的凋亡[14]。骨髓瘤细胞是由骨髓中的浆细胞恶变而来，MM往往对激素有较高的敏感性，糖皮质激素可诱导淋巴细胞的凋亡，杀伤淋巴系统的肿瘤细胞[15]。且激素的辅助治疗有较明显的止痛效果，可提高疗效和延长缓解时间[16]。

中医认为该病多因先、后天的亏虚、失养或病久体虚，导致脾肾不足，兼有风寒湿毒或风湿热毒之邪侵袭体内，导致气血运行失常，内生痰瘀，痰瘀之邪，相互搏结，阻滞经络，经脉筋骨失于濡养而发病。毒结清口服液是我院总结治疗癌病验方，以健脾肾、化瘀毒立法组方的院内制剂。我们前期的经验提示，毒结清联合化疗能明显改善MM患者的生活质量，缓解骨痛，降低血钙和CRP水平，较单纯化疗组的疗效好[12]。

本研究结果提示：毒结清口服液联合VAD化疗方案能明显改善MBD患者骨痛评分和降低血清β2-MG水平，临床疗效较好，值得临床推广应用。