全膝关节置换术中布比卡因脂质体镇痛的研究进展

李 航，王文波

(哈尔滨医科大学附属第一医院骨科，哈尔滨 150001)

初次全膝关节置换术(total knee arthroplaty,TKA)后充分的术后疼痛控制对患者早期康复至关重要。由于涉及重要关节的组织剥离，TKA通常被认为是已知最痛苦的手术之一，不能控制术后疼痛可能导致住院时间延长，长期观察结果不佳，患者不满意率较高[1]。术后疼痛的最佳治疗仍有争议。约20%的膝关节骨性关节炎患者因恐惧剧烈疼痛拒绝行TKA，不完全的镇痛使患者不能术后立即进行功能锻炼，致使肌肉萎缩，损害关节功能恢复[2]。传统上，TKA镇痛是用肠胃外和口服麻醉剂进行管理。 根据多模式方案不同应用的药物也不同，包括非甾体抗炎药、抗癫痫药、周围神经阻滞剂和关节周围注射剂[3-4]。这些多模式方案与减少阿片类镇痛药的使用有关，导致阿片类药物相关不良事件减少[5-6]。布比卡因脂质体作为长效缓释布比卡因的新型制剂，对TKA术后多模式镇痛有重要意义。应用多囊脂质体技术的利多卡因脂质体的优点包括减少术后阿片类药物的消耗，不需导管或任何其他设备,并容易稀释于0.9%NaCl注射液等。现就TKA中布比卡因脂质体镇痛的研究进展进行综述。

1 布比卡因脂质体

布比卡因脂质体是布比卡因的活性化合物，最初是由美国食品药品管理局于2012年批准用于TKA的临床使用，作为伤口浸润的局部麻醉剂在临床广泛应用[7]。此外，已有关于布比卡因脂质体在外周神经阻滞中的安全性及镇痛效果的研究，现成为许多类型手术重要镇痛手段的选择[8-9]。

布比卡因脂质体形式基于DepoFoam技术将药物包裹在脂质体平台，这些多囊脂质体是由可生物降解胆固醇、三酰甘油、磷脂组成(药物成分不改变这些多囊脂质体)[10]。单层脂质体围绕水相组成一个同心脂质双层，相比之下，多囊脂质体由不同心双层小泡组成。这种非同心性结构多囊脂质体可使药物作用时间延长[11-12]。布比卡因在多囊脂质体内进行内部融合和分裂，这种特殊的结构可让内化的药物延迟释放。在避免全身血浆中高毒性药物水平的同时达到持续释放药物的作用。局部麻醉药的作用靶点为钠离子的电压门控通道，能结合细胞内钠离子门控通道的蛋白质，使激活与失活状态快速转换。酸度系数(acidity coefficient，pKa)对通道的构象影响较大，只有非离子形态的局部麻醉药才能跨越神经细胞膜。布比卡因的pKa为8.1，所以约有83%的布比卡因以离子形态游离于细胞外液中(pKa=7.4)。因此，布比卡因相较于其他接近生理pKa的药物作用更为缓慢[11，13]。

布比卡因是现代麻醉手术中常用的局部麻醉剂半衰期较长的药物之一。它的末端半衰期为3.5 h[12],布比卡因是由肝羧酸酯酶、细胞色素P450酶代谢，有高度有效的脂溶性。这使其很容易通过血脑屏障，并导致中枢神经系统毒性。Boogaerts等[14]研究表明，与普通的布比卡因相比，日本大耳兔需2倍剂量的布比卡因脂质体才能产生癫痫发作和心室心律失常等不良反应。因此，布比卡因脂质体提供的优势是具有更高的安全性。布比卡因不仅能阻断钠离子通道，还能阻断钾通道，延长QTc间期进而导致严重的心律失常等，给患者进行单次皮下注射4种剂量(300、450、600、750 mg)布比卡因脂质体后未见任何QTc间期的显著延长，观察到的时间间隔略有缩短，其临床意义尚不清楚[15]。

Bramlett等[16]进行了布比卡因脂质体药动学方面的研究，TKA患者分别应用普通布比卡因150 mg以及不同剂量的布比卡因脂质体(133、266、399和532 mg)治疗，观察到Cmax与剂量成比例增加(Cmax：观察到的最大血药浓度)，AUC 0～∞与剂量成略高比例增加(AUC 0～∞：血浆浓度时间曲线下面积从研究药物的给药时间到无穷大)，应用该药物局部浸润后布比卡因后全身血浆浓度持续达96 h。

2 TKA中镇痛的有效性

布比卡因脂质体因独特的药动力学特点，在术后急性疼痛期发挥了高效的镇痛作用，在临床上应用越来越广泛，布比卡因脂质体作为一种新的镇痛方法成为研究热点。

2.1镇痛效果评价 2015年由美国食品药品管理局扩大术式适应范围后，布比卡因脂质体应用于TKA术后镇痛功效明显。布比卡因脂质体在TKA结束时应用于关节周围注射，以帮助术后疼痛控制[17]。由于布比卡因的脂质包封，在初始浸润时只有3%的游离布比卡因释放到组织中，剩余部分在大约72 h内缓慢释放[18]。布比卡因脂质体已被证明能降低患者疼痛评分，减少阿片类药物消耗量，缩短住院时间，节约医疗成本。Mont等[19]的双盲随机对照研究比较布比卡因脂质体与0.5%布比卡因的疗效，选取TKA患者随机分组，在植入假体前进行深部组织注射，试验组应用266 mg/20 mL布比卡因脂质体，对照组选用0.5% 20 mL布比卡因，结果显示，试验组术后48 h的阿片类药物消耗量少于对照组(18.7 mg比84.9 mg)，试验组给药12～48 h后平均视觉模拟评分低于对照组，且未发现严重不良反应。随着加速康复理念在关节外科的普及，除视觉模拟评分、关节活动度外，患者住院时间也是关节外科医师考量的重要指标，使用布比卡因脂质体的患者术后状态明显优于未使用者。Chughtai等[20]研究表明使用布比卡因脂质体的TKA患者的平均住院时间为2.58 d，未注射或阻滞的TKA患者为2.98 d，住院时间缩短约13.4%。

布比卡因脂质体注射相较于传统镇痛方法也有明显的优越性，临床常用的周围神经阻滞方法以其长效镇痛效果为特点。Horn等[21]比较了接受布比卡因脂质体关节周围注射与股神经阻滞的患者所需的住院物理治疗次数和平均住院时间，结果显示，布比卡因脂质体组物理治疗次数和平均住院时间均少于股神经阻滞组。使用布比卡因脂质体不仅可加速患者恢复，还可节省大量的医疗资源。临床上TKA常在术前放置硬膜外管，方便多次给药，有助于术后镇痛。椎管内麻醉创伤小，镇痛效果较好，Barrington等[22]基于脂质体布比卡因的关节周围注射，罗哌卡因的注射和吗啡的椎管内麻醉在控制术后疼痛中的有效性进行对比研究，检测患者术后6 h及12 h的疼痛程度，与罗哌卡因组相比，布比卡因脂质体周围注射和硬膜外注射吗啡组视觉模拟评分较低；接受吗啡脊髓麻醉的患者术后瘙痒发生率较高，但其他不良反应和麻醉剂消耗量比较差异无统计学意义。

2.2影响镇痛效果的因素 临床应用布比卡因脂质体的止痛效果明显，了解影响止痛效果的因素，完善掌握使用方法，取得最佳的效果是施行TKA术者所必须掌握的。

2.2.1使用剂量 布比卡因脂质体作为一种新型制剂被应用广泛，在胸外科、矫形外科等取得了较好的效果，然而布比卡因脂质体在TKA中的应用剂量尚无金标准。Bramlett等[16]进行的多中心随机双盲Ⅱ期剂量范围研究中，治疗组分别注射133、266、399、523 mg的布比卡因脂质体，对照组假体植入前深部组织注射布比卡因150 mg，结果两组阿片类的总消耗量、平均视觉模拟评分、恢复正常日常生活工作时间比较差异均无统计学意义。

患者使用布比卡因脂质体效果也不同，与患者胖瘦程度有一定联系，有研究表明镇痛效果与体质指数有关。Campbell等[23]的对照研究选取初次关节置换术的患者，一半使用布比卡因脂质体，将患者分类为非肥胖组(体质指数<30 kg/m2)和肥胖组(体质指数≥30 kg/m2)，结果表明相较于非肥胖组和肥胖组，接受布比卡因脂质体的患者术后当日及术后第1天需要的镇痛药更少，术后第2天肥胖与非肥胖患者的镇痛药需求增加，即患者的体质指数越大，布比卡因脂质体的镇痛效果越弱。

2.2.2使用方法 因布比卡因脂质体临床应用时间尚短，在TKA中应用的方式也不同，临床上多应用关节腔内注射，多囊脂质体包裹方式相较于导管输注方式对布比卡因止痛效果没有太大影响。Smith等[24]的随机对照双盲研究比较了止痛系统泵与关节腔注射传递布比卡因的镇痛效果，结果两组平均吗啡消耗量比较差异无统计学意义，术后不良反应包括恶心、便秘或呕吐。

布比卡因的注射技术也对镇痛效果有一定影响，优化的注射技术使用更小的针头和更多的注射部位，Barrington等[25]认为伤口浸润注射的技术及针头的大小可能对布比卡因脂质体疗效有影响，较小的针头和少量的药物分布效果更好。Meneghini等[26]统计了接受TKA的患者，布比卡因脂质体优化注射组41例，布比卡因脂质体传统注射组60例，常规关节腔周围注射组184例，比较两种不同的关节周围注射技术的疗效，与常规关节腔周围注射组相比，优化技术能减少患者术后阿片类消耗量。

局部关节腔注射布比卡因脂质体在应用时的浸润深度影响止痛效果。Khlopas等[27]的研究比较了无布比卡因脂质体浸润组、低渗透组及浸润最佳组的镇痛效果，结果显示，与无布比卡因脂质体浸润组相比，低渗透组患者术后当日出现使用阿片类药物的比例显著降低，而浸润最佳组患者术后当日和第3天的阿片类药物使用率较低；相较于低浸润组，浸润最佳组第3天的阿片类药物使用率较低。然而，三组平均住院时间和视觉模拟评分比较差异无统计学意义；低浸润组患者的康复率高于浸润最佳组。

使用布比卡因脂质体时，考虑到后续应用周围神经阻滞，保持血清布比卡因浓度十分重要。Buys等[28]在TKA术中分别于关节周围注射布比卡因脂质体以及布比卡因盐酸盐混合液，在最后一次注射后通过气相色谱法测量总血清布比卡因浓度，结果显示，注射布比卡因的脂质体和盐酸混合物组的总布比卡因血清浓度在48 h内仍低于毒性阈值(2.5 μg/mL)，没有患者表现出毒性体征和症状。值得注意的是，在48 h内仍未达到血清浓度峰值时间。

2.3安全性 由于布比卡因脂质体释放缓慢，为了弥补术后急性疼痛这一镇痛缺口期，脂质体布比卡因通常与标准布比卡因联用达到即时镇痛作用。而布比卡因的毒性可导致中枢神经系统和心血管系统紊乱[29]。布比卡因的毒性与使用剂量相关，推荐水平不应超过400 mg/24 h，有文献报道血清布比卡因最低安全浓度为2～4 μg/mL[30]。Springer等[30]研究布比卡因脂质体在TKA应用中的安全性问题，分别使用133、266、399 mg的布比卡因脂质体，结果显示各组平均最大血药浓度为0.8 μg/mL(0.4～1.2 μg/mL)，所有患者的Cmax均远低于可引起系统性心脏毒性的2～4 μg/mL，所有患者均未出现心脏及神经系统相关的安全性问题。布比卡因的脂质包裹可能作为一种防止毒性的保护机制，脂质体不能穿过血脑屏障，推荐有心血管及中枢神经系统疾病的患者结合游离的布比卡因使用。

动物膝关节术后注射泵的相关研究表明，布比卡因的应用与软骨细胞死亡程度有关。Shaw等[31]将8只幼年雌性约克郡杂交仔猪随机分为两组，进行后下肢单侧膝关节注射，研究对比单纯布比卡因与脂质体布比卡因对软骨细胞的影响，结果显示与对照相比，布比卡因组样本的活体死亡染色显著出现软骨细胞死亡。然而，组织学检查显示两组软骨表面完整性、纤维化和软骨细胞活力方面比较差异无统计学意义。因此，布比卡因脂质体应用于TKA手术的组织学方面是安全有效的。

4 小 结

布比卡因脂质体在TKA术后镇痛效果优势明显，与其他镇痛方法相比，使用脂质体作为药物载体提供受控的递送和释放，允许更高浓度的药物以较慢的速率递送和释放，并降低毒性的风险，使用方法简单，能减轻患者疼痛，加速患者术后关节功能的恢复。布比卡因脂质体注射作为多模式镇痛的新方法有很好的应用前景。合理优化注射技术，密切检测血药浓度，个体化治疗能够有效避免不良反应，取得最佳的镇痛效果。然而由于布比卡因脂质体未列入临床中成为常规的镇痛方式，尚无使用的统一标准，其应用的方式、方法值得探索。布比卡因脂质体能否作为一种混合液成分加强其他镇痛药物的效果，与多种常用镇痛方法联合应用的镇痛效果是否有协同作用有待深入研究。