肠道菌群与2型糖尿病的相关性研究进展

耿 琳，闫朝丽

(内蒙古医科大学附属医院内分泌科，呼和浩特 010050)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是进行性胰岛β细胞功能障碍及胰岛素抵抗引起的一组糖脂代谢疾病，由遗传因素与多种环境因素共同参与。T2DM患者长期高血糖状态可并发多种器官慢性损害，严重危害患者的健康及生活质量。近年来，随着社会经济的发展和人们生活方式的改变，尤其是高糖、高脂、高盐的饮食状态，糖尿病患病人数逐年增多，且趋于年轻化。国际糖尿病联合会最新数据显示，2015年全球已有超过4亿糖尿病患者，预计2040年，糖尿病患病人数将达6亿以上[1]。随着T2DM发病率的升高，对糖尿病发病机制的深入研究已成为热点。有研究表明，肠道菌群作为环境因素，通过调节宿主能量代谢、调节肠源性激素的分泌、调节系统性炎症反应等多种机制，参与肥胖、糖尿病的发生、发展[2-3]。现对肠道菌群与T2DM的相关性研究进展予以综述。

1 肠道菌群与T2DM

1.1肠道菌群概述 人类肠道中存在大量微生物，数量可达1014个，约为人体细胞总数的10倍，所包含的基因数约为人体基因数的100倍，是影响机体健康的“人类第二基因组”[4]。按菌株对宿主的影响可将肠道菌群划分为有益菌、双向菌和有害菌3种，其中有益菌占99.0%以上，常见的有益菌有乳酸杆菌、双歧杆菌、消化球菌等；双向菌包括大肠埃希菌、肠球菌等，机体防御能力正常时双向菌对人体无害，但肠道菌群平衡被破坏后，原本不致病的细菌可成为对人体有侵入作用的致病菌[5-7]。正常情况下，肠道各菌属组成及数量处于健康的平衡状态，形成与人体密不可分的互利共生关系，从而维持宿主正常的营养物质转化、能量代谢、免疫功能等。遗传、年龄、饮食、药物、应激、压力等多种因素都会影响肠道菌群的组成，一旦菌群结构改变或失调，即肠道内益生菌减少、致病菌增加，可引起机体代谢紊乱，导致糖尿病等多种疾病的发生[8]。

1.2肥胖及T2DM患者肠道菌群的特点 糖尿病是一类与肥胖密切相关的代谢性疾病。肥胖者腹部脂肪的堆积会引起肝脏、肌肉等组织对葡萄糖的利用下降，同时，肥胖者体内增多的脂肪组织会分泌更多的游离脂肪酸和多种炎性因子，产生内质网应激和氧化应激等，易致人体发生胰岛素抵抗，故肥胖通过多种途径与糖尿病的发病风险直接相关[9]。据统计，亚洲人体质指数每增加一个标准差，糖尿病的患病风险升高1.52～1.59倍[10]。

人体内肠道菌群与肥胖和T2DM关系密切。Turnbaugh等[11]将肥胖小鼠体内的肠道菌群接种到无菌小鼠，2周后无菌小鼠体脂水平明显增加，表现出与肥胖小鼠相同的体征，说明肠道菌群能够影响机体的食物能量摄取；同时，对基因组进行测序发现，肥胖小鼠的肠道菌群富有更多参与能量代谢的基因，表明肠道菌群具有影响调控能量储存基因表达的能力。Ley等[12]对胖型和瘦型小鼠进行16S核糖体RNA基因测序发现，胖型小鼠拟杆菌门数目较低，厚壁菌门数目较多。对肥胖人群和非肥胖人群的人体试验也存在与动物实验相同的细菌门类变化趋势[13]。与正常人相比，T2DM患者也常伴有不同程度肠道菌群种类和数量的异常，Larsen等[14]对比T2DM组和非T2DM组肠道菌群发现，T2DM患者肠道内属于变形菌门的大肠埃希菌、沙门菌、霍乱弧菌等病原菌明显增高，且菌群的变化比例与血糖浓度相关。Qin等[15]发现，T2DM患者伴有中等强度肠道菌群比例失衡，表现为罗氏菌属等产丁酸类有益菌大量丢失，而梭菌等有害菌数目增多。当糖尿病患者补充益生菌、益生元等微生态制剂使肠道菌群得到调节而达到稳态后，其血糖水平也会有所改善。

2 肠道菌群失调影响T2DM发生发展的途径

2.1肠道菌群与短链脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs) SCFAs是结肠内重要的有机酸阴离子，由结肠内微生物发酵人体内不能分解的多糖生成，人体内的SCFAs主要为乙酸、丙酸、丁酸，占SCFAs总量的90%～95%，是肠道上皮细胞的主要能量来源，而且能够维持肠道的酸性环境，促进肠上皮细胞的生长与分化，抑制病原微生物的生长，对维持肠道机械屏障的完整性具有重要意义[16-17]。此外，SCFAs还可通过调节胃肠道激素分泌来发挥改善胰岛素敏感性和降低血糖的作用。G蛋白偶联受体41和G蛋白偶联受体43是SCFAs在肠道内的两种特异性受体，两种受体经SCFAs激活，可促进肠L细胞分泌胰高血糖素样肽1和酪酪肽。胰高血糖素样肽1由肠道内分泌细胞分泌，是具有较强促胰岛素分泌作用的肠降糖素，以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素分泌，还具有促进胰岛β细胞修复与再生的作用；同时，胰高血糖素样肽1还可作用于人体中枢神经系统，使人产生饱腹感，导致食欲下降，从而减轻体重[18]。酪酪肽具有促进饱腹感和抑制摄食的作用，并可提高胰岛素敏感性、改善胰岛细胞的生存和功能[19]。肠道菌群紊乱导致SCFAs水平明显降低，进而影响糖尿病的发生发展。

2.2肠道菌群与脂多糖(lipopolysaccharide，LPS) LPS又称内毒素，是构成肠道G-菌细胞壁外膜的主要成分，作为重要的炎症刺激物而备受关注。Cani等[20]发现，高脂饮食喂养4周的小鼠血浆LPS水平持续上升，可见高热量饮食与肠道菌群产生的内毒素之间具有紧密联系，随后向正常小鼠体内长期注射低剂量LPS发现，小鼠出现肥胖、随机血糖增高和肝脏胰岛素抵抗，并认为LPS由G-菌裂解后释放，通过肠壁进入血循环，与LPS结合蛋白结合，LPS结合蛋白将LPS传递给LPS受体CD14，CD14协助LPS识别并激活CD14/Toll样受体4，从而启动体内炎症级联反应，最终导致肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等大量炎性因子释放增加，引发全身慢性非特异性低度炎症反应，被称为“代谢性内毒素血症”，能够干扰胰岛素信号的转导，发生胰岛素抵抗。此外，内毒素还可直接或间接损伤肠黏膜的屏障功能，使肠黏膜通透性增强，且高胰岛素血症可使肠黏膜通透性增强，肠蠕动变弱，故各种致病菌和炎性因子等有害物质更容易被淋巴吸收入血，从而引起代谢性内毒素血症。综上所述，LPS在肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病和低度炎症的发展中起至关重要的作用。

2.3肠道菌群与胆汁酸 肠道菌群在胆汁酸代谢中起重要作用，肠道菌群影响胆汁酸代谢，胆汁酸也调控肠道菌群的稳态。胆汁酸是脂类食物消化和吸收不可缺少的物质，可介导完成对糖、脂及能量代谢调节的部分作用[21]。初级胆汁酸在肝脏内以胆固醇为原料直接合成后释放入肠道，在回肠及上段结肠细菌的作用下，7α位脱羟基后生成次级胆汁酸，故肠道菌群可参与调节次级胆汁酸代谢；此外，肠道菌群还可通过法尼醇X受体和G蛋白偶联胆汁酸受体改变胆汁成分来调节胆汁酸代谢。法尼醇X受体是一种核受体，通过与餐后增加的胆汁酸相互作用而激活，促进脂质吸收，同时也激活复杂的基因表达程序，进而控制肠道炎症反应，促进与食物消化相关的微生物生长，防止肠道细菌移位[22]。法尼醇X受体还可通过抑制糖异生、减少肝糖产量、增加胰岛素分泌、增强胰岛素敏感性等机制发挥调节血糖平衡作用[23]。Thomas等[24]的研究表明，G蛋白偶联胆汁酸受体激活使细胞内环腺苷酸水平升高，可通过促进肝细胞中糖原合成酶由磷酸化形式转变为脱磷酸化形式以及钙内流而促进细胞分泌胰高血糖素样肽1来发挥降糖作用。此外，G蛋白偶联胆汁酸受体是调控能量消耗代谢的关键因子，胆汁酸通过激活棕色脂肪组织和骨骼肌中的G蛋白偶联胆汁酸受体来增加能量消耗，达到改善体质量、阻止胰岛素抵抗发生的目的[25]。

2.4肠道菌群与血管生成素样蛋白4 血管生成素样蛋白4又称禁食诱导脂肪因子，由肠上皮、肝脏、脂肪组织分泌，可直接进入血循环，是脂质吸收和代谢的关键酶，在脂肪代谢方面具有重要作用。禁食诱导脂肪因子主要负责编码脂蛋白脂肪酶抑制因子，脂蛋白脂肪酶能水解循环血液乳糜微粒和极低密度脂蛋白中的三酰甘油转化为甘油和脂肪酸，进而增加脂肪合成和脂质沉积。研究发现，禁食诱导脂肪因子可被肠道菌群调控，肠道菌群失调可抑制禁食诱导脂肪因子的表达与释放增加，使脂蛋白脂肪酶的信使RNA表达及增加脂滴积聚，从而促进脂肪合成，减慢机体脂质代谢[26]。

3 肠道菌群可作为防治T2DM的新靶标

3.1益生菌 益生菌是一类能够对宿主健康产生有益作用的活性微生物的总称，通过改善宿主微生态影响宿主能量和物质代谢[27]。益生菌制品广泛存在于日常食用的酸奶、乳酸菌饮料等发酵食品中，也可被制成胶囊、药片或粉末等形式的微生物制剂，具有调节宿主肠道菌群平衡的作用，可抑制炎症病原菌的入侵，保持肠道黏膜完整性，增强机体的免疫功能，减少机体氧化应激反应等，从而有效地提高胰岛素的敏感性，降低血糖，对预防和治疗T2DM有重要作用。目前，最常用的益生菌种是双歧杆菌和乳酸杆菌。Andreasen等[28]给予糖尿病患者口服乳酸杆菌，4周后患者胰岛素敏感性较治疗前明显改善。Calcinaro等[29]给予非肥胖型糖尿病小鼠益生菌复合物(由多种双歧杆菌、乳杆菌和链球菌混合而成)喂养，每周3次，每周取全血2次检测γ干扰素、白细胞介素-10和血糖水平，并观察胰岛组织变化发现，早期口服益生菌复合物对受试小鼠的糖尿病恶化程度有抑制作用，并且小鼠胰岛炎和胰岛β细胞损伤得到改善，这种保护作用可能与白细胞介素-10表达增加有关。

3.2降糖药物 降糖药物可影响肠道微生物群的组成和多样性，从而改善葡萄糖代谢和能量平衡，其潜在机制包括降低炎症细胞因子的水平、调节SCFAs产生等。常用降糖药二甲双胍可通过增加双歧杆菌等益生菌和产丁酸盐细菌的丰度来改善机体糖代谢紊乱状态[30]。一项Meta分析也发现，二甲双胍增加了T2DM受试者产SCFAs的细菌丰度[31]。另有研究指出，二甲双胍治疗的T2DM受试者的肠黏膜屏障得到明显改善，同时肠糖异生增加，LPS及白细胞介素系列等炎性因子水平也有所下降[32]。研究证实，临床广泛应用的其他降糖药物(如α葡萄糖苷酶抑制剂、基于肠促胰岛素的药物等)均对肠道菌群结构变化具有调节作用，进而发挥降糖作用[33-36]。

3.3抗生素 目前，抗生素治疗糖尿病的获益风险尚存争议。张鹤[37]对短期口服降糖药物失败的初诊T2DM患者加以红霉素治疗，4周后患者胰岛素敏感性和血糖水平得到改善，可见红霉素治疗T2DM有效；治疗后患者肠杆菌、肠球菌显著减少，拟杆菌显著上升，表明红霉素能有效促进肠道菌群稳定，有利于肠道菌群恢复正常。但是，长期应用抗生素会导致菌群失调，有研究表明，长期应用抗生素治疗非肥胖型糖尿病小鼠可诱导其产生糖尿病肠道微生物群，加速其糖尿病进程[38]。因此，抗生素能否通过肠道菌群改善糖尿病仍需要进一步的研究。

3.4减重手术 近年来，外科减重手术在治疗肥胖型T2DM中取得了很大进展，被认为是控制血糖的有效方法[39]。目前，常用的减重手术为腹腔镜下可调节胃绑带术、腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术、腹腔镜胃袖状切除术等。有研究表明，肠道微生物组成的变化是减重手术后代谢改善的机制之一[40]。行Roux-en-Y胃旁路术后，肥胖患者的厚壁菌门与拟杆菌门的比值下降[41-42]。此外，减重术后肠道微生物组分的重新排布使肝肠循环增加，以至肠道微生物群对胆汁酸代谢的调节增加，又进一步使血浆胆汁酸升高，有利于代谢的改善[43]。

3.5粪便移植 粪便移植是将健康人粪便中的全菌群移植到患者肠道内，重建肠道菌群。近年来，粪便移植在治疗代谢性疾病方面取得了较大的进步。代谢综合征患者接受正常人粪便移植后，其肠道菌群的多样性和胰岛素敏感性增加[44]。Vrieze等[45]对有胰岛素抵抗的代谢综合征患者行瘦人捐赠的粪菌移植治疗，6周后患者的肠道细菌丰度及以丁酸盐为产物的细菌数增加，且肝脏和外周组织胰岛素敏感性显著改善。但目前粪便移植的相关研究较少，仍需进一步的研究证实。

4 小 结

肠道菌群与T2DM发生关系密切。肠道菌群结构的变化(如拟杆菌门/厚壁菌门比例降低、产丁酸盐细菌数量减少等)与T2DM密切相关，可能通过参与体内SCFAs、LPS、禁食诱导脂肪因子、胆汁酸的合成，诱发人体产生多种机制(如慢性炎症反应、代谢性内毒素血症等)，继而引发胰岛β细胞的破坏和凋亡、降低人体对胰岛素的敏感性，最终导致T2DM的发生。因此，积极研究肠道菌群与T2DM的关系，充分利用肠道菌群更好地控制T2DM患者的血糖，可为T2DM的预防和治疗提供新思路、新方向。