SREBP-1c与妊娠期糖尿病的相关研究进展

康心怡，崔佳文，张命金，陈丽平

(南通大学第二附属医院妇产科，江苏 南通 226001)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)指妊娠后发生或首次发现的糖代谢异常，是妊娠期最常见的并发症之一，其发病机制复杂，受环境、遗传以及生活方式等多种因素影响。传统观点认为，GDM的发生与孕妇体内胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和胰岛素分泌相对不足有关。近年来，GDM母体存在严重的糖脂代谢紊乱，远期发生2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)和代谢综合征的风险显著增加[1-2]。固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element binding protein，SREBP)1c是调控脂质合成和糖代谢的重要转录因子，其过度表达可导致脂肪合成增加，引起糖脂代谢紊乱，在GDM的发生发展中发挥重要作用。现对SREBP-1c与影响GDM糖脂代谢的相关因子的研究进展予以综述，以期为进一步探寻GDM的发病机制和诊断治疗新策略提供思路。

1 SREBP-1c概述

SREBPs是一类分布于内质网和核膜上的膜连接蛋白，属于“碱性螺旋-环螺旋-亮氨酸拉链”超家族的一员。研究发现，SREBPs包含SREBP-1a、SREBP-1c和SREBP-2三种转录因子蛋白异构体，其中SREBP-1a和SREBP-1c由同一基因SREBP-1编码，主要调节与脂肪酸、三酰甘油和葡萄糖代谢相关酶基因的表达，SREBP-2主要调控胆固醇代谢[3]。SREBP-1c又称“脂肪细胞定向和分化因子1”，由N端的转录活化域、中间两个跨膜的疏水结构域以及C端的调节结构域组成，主要在啮齿类动物和人的肝脏、脂肪组织以及肌肉组织中表达。有研究发现，SREBP-1c在孕妇的血清及胎盘组织中亦有表达[4]。SREBP-1c转录的调控因子包括肝X活化受体、多不饱和脂肪酸、胰岛素和胰高血糖素等[5]。SREBP-1c活化后可激活下游乙酰辅酶A羧化酶、脂肪酸合酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶等脂肪酸合成和葡萄糖代谢相关酶基因的表达，从而控制脂肪的合成，参与糖脂代谢[6]。

既往对SREBP-1c的研究大多侧重在肝脏脂代谢紊乱方面，对小鼠的研究发现，过表达SREBP-1c可诱导脂肪酸生成明显增加，进而引起脂肪肝，通过药物靶向调控SREBP-1c表达改善和治疗脂肪肝[7-8]。周晓玲[9]研究发现，SREBP-1c在妊娠期急性脂肪肝患者肝脏组织中呈高表达，且表达水平与脂肪变性程度和炎症分级呈正相关。Marseille-Tremblay等[10]对高胆固醇饮食妊娠兔的研究发现，肝脏SREBP-1c表达下降，而胎盘组织SREBP-1c呈高表达。Sweeney等[11]对妊娠小鼠肝脏的研究发现，SREBP-1c等多种转录因子水平下降。缪雪钦[4]研究发现，SREBP-1c在子痫前期孕妇的血清和胎盘组织的表达显著升高，胎盘脂质堆积引起胎盘脂代谢紊乱；并推测孕妇血清升高的SREBP-1c可能由胎盘组织SREBP-1c经母胎循环释放至母体血清所致，也可能由其他器官分泌，尚有待进一步研究明确。综上所述，妊娠本身可能改变母体原来的脂质代谢方式，胎盘脂质代谢紊乱可能参与妊娠相关疾病的发生发展[10]。

2 GDM病理生理

正常妊娠时，随着孕龄增加，拮抗胰岛素的物质逐渐增多，机体对胰岛素的敏感性下降，呈现生理性IR状态，为了使血糖保持在正常范围，胰岛素会代偿性分泌增多[12]。发生GDM的主要原因是：①GDM孕妇较正常孕妇存在更严重的IR。胰岛素与其受体结合，可激活不同的信号途径，从而产生不同的作用。信号转导的任何环节出现异常均可导致IR；GDM发生IR时，外周组织尤其是肌肉、脂肪组织对葡萄糖的利用降低，抑制肝脏葡萄糖输出的作用减弱，导致血糖升高[6,13]。②GDM孕妇胰岛β细胞功能下降，胰岛素分泌受限，不能代偿孕期的生理变化，从而导致血糖升高；胰岛β细胞功能下降多与GDM患者持续的IR状态有关，少数患者与自身免疫及单基因遗传有关[14-15]。目前，GDM发生的具体机制尚不明确，仍需进一步研究。

3 SREBP-1c与GDM

部分T2DM患者的脂代谢紊乱可发生于血糖升高之前，可见脂代谢紊乱可能是糖代谢紊乱的主要诱发因素。SREBP-1c与T2DM的糖脂代谢紊乱密切相关，其表达和活性增高可激活下游脂肪酸合成相关酶基因的表达，引起细胞内脂质沉积，即脂毒性。脂毒性可抑制胰岛素的信号传递，影响肝脏、骨骼肌、脂肪组织处理葡萄糖的能力，导致IR；同时，葡萄糖引起的胰岛素分泌障碍导致β细胞凋亡，使胰岛素分泌减少[16-17]。GDM与T2DM的病理生理机制相似，且GDM产后发展为糖耐量减低和T2DM的危险性增加，因此，GDM和T2DM被认为是同一疾病发展的不同阶段[6]。根据SREBP-1c在T2DM糖脂代谢紊乱中的重要作用推测，SREBP-1c与GDM的发生发展存在一定相关性。

随着正常妊娠的进展，孕妇体内脂肪含量逐渐增多、胎盘逐渐成熟，瘦素、视黄醇结合蛋白-4(retinol binding protein 4，RBP-4)等脂肪因子的合成和分泌也相应增加[11]。近年来，大量研究显示，GDM的发生与脂肪因子、细胞因子、炎性因子以及内质网应激(reticulum stress，ERS)等密切相关[12,18-19]。GDM孕妇血清中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、RBP-4、瘦素水平均显著升高，而脂联素水平明显降低[20]。另有研究发现，SREBP-1c与发生GDM的许多相关因子存在关联，TNF-α、RBP-4、瘦素抵抗可通过上调SREBP-1c表达，加重脂代谢紊乱，进而引起IR[21-22]。脂联素通过抑制SREBP-1c的表达，降低三酰甘油水平，减轻脂毒性，改善IR[16]。

3.1SREBP-1c与TNF-α TNF-α是一种重要的炎性细胞因子，主要由激活的巨噬细胞分泌，动物及人的脂肪组织、胎盘组织也能分泌大量TNF-α。TNF-α在细胞免疫、肿瘤免疫中发挥重要作用。TNF-α可通过抑制胰岛素受体信号的传导和葡萄糖的转运，参与糖脂代谢紊乱的发生。

GDM患者血清TNF-α水平较健康孕妇明显升高[18,23]。一方面，GDM孕妇体内高水平的TNF-α导致机体处于慢性炎症状态，持续的炎症状态进一步加重IR。另一方面，TNF-α可通过干扰胰岛素受体磷酸化及胰岛素受体底物1丝氨酸的磷酸化，抑制胰岛素受体底物1介导的胰岛素信号转导，导致IR，参与GDM的发生[24]。杨林辉[21]通过建立肝细胞脂肪变性模型的研究发现，TNF-α可能通过上调正常肝细胞及脂肪变性肝细胞中SREBP-1c的表达来抑制胰岛素受体底物1基因转录表达，从而参与IR的发生[12]。由此可见，SREBP-1c可能是TNF-α引起IR信号通路中的下游信号因子，但SREBP-1c在该通路中的具体作用及机制尚需进一步研究。

3.2SREBP-1c与瘦素 瘦素是具有广泛生物学效应的肽类激素，主要由脂肪细胞合成分泌，通过中枢下丘脑途径参与调节食物摄入量和能量平衡，人体血液循环中的游离瘦素与其特异可溶性受体结合而发挥作用[25]。研究发现，正常妊娠期血清瘦素水平较非妊娠期高，且可随妊娠进展逐渐升高，孕28周时达高峰，分娩后立即下降[26]。大量研究表明，GDM患病风险增加与血清瘦素水平升高密切相关，瘦素被认为是妊娠早期确定GDM风险的生物标志物[27-29]。

生理情况下，胰岛素可通过刺激脂肪组织产生瘦素，而瘦素又可反作用于胰岛β细胞的瘦素受体，抑制胰岛素的分泌[30]。GDM孕妇体内瘦素和胰岛素间的双向调节作用失衡，高水平瘦素未发挥其抑制作用，导致GDM孕妇体内同时存在高胰岛素血症和高瘦素血症，提示GDM孕妇体内不仅存在IR，还存在瘦素抵抗[30-31]。高胰岛素血症时，胰岛素可通过激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路，上调SREBP-1c的表达，增加血清瘦素水平[31]。瘦素可在体内和体外通过p38促分裂原活化的蛋白激酶通路下调肝脏X受体α水平，抑制肝星状细胞中SREBP-1c表达[32]。但在瘦素抵抗状态下，瘦素对SREBP-1c的抑制作用解除，SREBP-1c表达增加，三酰甘油含量明显增多，造成脂质在非脂肪组织(如肝脏和胰岛β细胞)中过度积聚，加重IR[22]。由此可见，SREBP-1c参与GDM的发生，并在GDM高胰岛素血症和高瘦素血症的发生过程中发挥关键作用。

3.3SREBP-1c与脂联素 脂联素是近年发现的一种脂肪细胞因子，是白色脂肪组织分泌的最丰富的蛋白质。脂联素具有稳定的胰岛素致敏作用，能刺激骨骼肌对葡萄糖的摄取，降低肝脏葡萄糖的合成，是GDM的保护因子之一[33-34]。研究发现，脂联素水平下降是导致孕妇发生IR并发展为GDM的关键因素，脂联素靶向治疗可改善GDM母婴的不良结局[32,35]。

研究表明，脂联素可激活AMP依赖的蛋白激酶和过氧化物酶体增殖物激活受体α等信号通路，导致脂肪酸氧化和骨骼肌摄取葡萄糖增加，抑制肝脏的葡萄糖生成，从而降低血糖[36]。此外，脂联素还可能通过激活AMP依赖的蛋白激酶信号通路，使SREBP-1c的丝氨酸372位点发生磷酸化，抑制SREBP-1c的功能，导致脂肪生成减少[37]。阳琰等[17]对糖尿病大鼠肝脏过氧化物酶体增殖物激活受体α、SREBP-1c、载脂蛋白A5表达及其对三酰甘油水平影响的研究发现，脂联素通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体α表达，抑制SREBP-1c的表达，降低三酰甘油的水平，减轻脂毒性，从而改善IR。

3.4SREBP-1c与RBP-4 RBP-4是新近发现的脂肪细胞因子，在人体起结合和转运血浆视黄醇的作用。血清RBP-4的表达水平常作为临床营养状况、肝肾疾病早期诊断和疗效评价的指标。相关研究表明，RBP-4不仅与肥胖和T2DM的IR相关，还与GDM 的发病相关，是有意义的妊娠期IR和脂质代谢异常的标志物[38]。IR状态下，脂肪细胞中RBP-4的表达水平显著升高，转基因过表达或注射重组RBP-4可诱导正常小鼠的IR[39]。进一步研究发现，随着血清RBP-4水平的升高，IR的严重程度也升高，且IR的改善也伴随着血清RBP-4的降低[40]。

GDM 孕妇血清中RBP-4表达水平较正常孕妇显著升高，但具体机制尚不清晰，可能是RBP-4通过干扰胰岛素受体底物1第307位丝氨酸的磷酸化，进而改变骨骼肌及脂肪细胞胰岛素信号转导，从而改变胰岛素分泌和胰岛素敏感性[41-42]。Xia等[43]研究显示，RBP-4可通过过氧化物酶体增殖物激活受体c共激活因子1β依赖性途径激活SREBP-1c表达，引起脂质堆积，继而参与IR的发生。

3.5SREBP-1c与维生素D 除上述炎性因子、脂肪因子外，GDM的发生还与孕妇血清维生素D的水平相关。维生素D是一种脂溶性类固醇激素，怀孕期间维生素D缺乏与一系列不良妊娠结局密切相关，包括GDM、早产、子痫前期等[44-45]。研究发现，GDM孕妇血清维生素D水平较未发展为GDM孕妇平均低20%，缺乏维生素D孕妇发展为GDM的风险较维生素D充足孕妇高3.7倍[46-47]。维生素D的活性形式1,25(OH)2D3可通过与其受体结合影响胰岛素的分泌和功能[48]。相关临床研究提示，维生素D缺乏可导致β细胞功能不良，给予维生素D治疗可促进胰腺的外分泌作用，可明显改善IR[46]。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白是GDM的关键调节剂，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/核糖体蛋白S6激酶1/SREBP-1c信号通路是人体重要的能量代谢通路。Li等[49]研究发现，1,25(OH)2D3可通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路的过度表达减少胎盘中脂质的堆积，从而改善胎盘的IR。另研究表明，1,25(OH)2D3可能通过上调肝脏过氧化物酶体增殖物激活受体α、肝细胞核因子4α、载脂蛋白A5的表达抑制SREBP-1c表达，从而降低三酰甘油水平，改善IR[17]。

3.6SREBP-1c与ERS 内质网具有合成、修饰蛋白质，合成类固醇、脂质、糖原，储存钙以及维持钙稳态等多种功能。细胞环境处于不利状态(如氧化应激、自由基侵袭等)可引起从内质网到胞质和胞核的信号传导障碍，出现错误折叠与未折叠蛋白在腔内聚集以及细胞内钙平衡紊乱的状态，最终导致适应性存活或细胞凋亡，这一过程称为ERS[50]。胎盘滋养细胞含有大量丰富的内质网，GDM孕妇的胎盘组织因高糖、炎性因子释放等因素而呈现ERS状态[19,51]。

SREBP-1c是内质网上的膜蛋白，ERS可通过固醇调节级联反应激活SREBP-1c的表达，导致脂质合成增加，进而参与IR的发生[52]。房殿亮[53]研究发现，毒胡萝卜素诱导的肝细胞ERS，SREBP-1c在蛋白和信使RNA水平的表达明显增加，脂肪酸合酶和乙酰辅酶A羧化酶1活性增加，脂质合成增多。在胰岛β细胞中，高血糖诱导的ERS同样能激活SREBP-1c表达，促进脂质合成[54]。此外，子痫前期胎盘组织也呈现ERS的病理改变，胎盘SREBP-1c表达水平上调，脂肪合成增加[4]。目前，关于SREBP-1c 信使RNA及蛋白在GDM胎盘组织中表达情况的研究较少，根据已有研究推测，GDM胎盘组织中SREBP-1c基因及蛋白的表达可能升高，SREBP-1c表达增高，引起胎盘脂质堆积，但与GDM的相关性有待进一步研究。

4 小 结

SREBP-1c与GDM的糖脂代谢异常存在一定相关性。TNF-α、瘦素、脂联素、RBP-4、维生素D等GDM相关因子以及ERS可能通过SREBP-1c参与GDM的发生发展。目前，有关SREBP-1c与GDM的研究较少，SREBP-1c在GDM发生中的具体作用及机制尚不清楚，还需要进一步实验研究的阐明。GDM患者产后仍存在持续的糖脂代谢紊乱，且存在远期发生T2DM、高血压和代谢综合征的风险，若可通过监测孕妇SREBP-1c的表达情况预测其发生GDM以及远期发生T2DM的风险，将为GDM的诊断和随访提供新的理论依据。