脾切除术后门静脉血栓一例及抗凝治疗体会

仇丽霞，聂 巍，范作鹏，梁 珊，刘增力，刘晓慧，林 伟，柳雅立，张 晶

(首都医科大学附属北京佑安医院丙肝与中毒性肝病科，北京 100069)

门静脉血栓(portal vein thrombosis，PVT)是指在门静脉主干发生的血栓，包括其左右肝内分支，甚至可延伸至脾或肠系膜上静脉或肝脏门静脉分支。发生PVT可进一步加重门静脉高压，引起消化道反复出血、顽固性腹水，加重肝功能恶化，引起严重临床后果。近年来，肝硬化合并PVT患者逐渐增加，越来越引起关注，关于PVT的预防及治疗也多有讨论[1]。而消化道出血二级预防方案中，脾切除贲门周围血管断流术是常用方案，大部分术后患者可获得持久的预防再次食管胃静脉曲张破裂出血。本研究纳入患者的特殊性在于脾切除术后未进行充分抗凝，快速PVT形成，从而再次消化道出血。而分析整个过程，患者在术后未及时充分抗凝是由于凝血项异常，主诊医师对于出血风险的顾虑。但凝血酶原时间(prothrombin time，PT)延长，并不代表出血风险一定增大，在临床中需结合患者血栓弹力图检查，判断肝硬化患者凝血再平衡。血栓弹力图是唯一能够反映血液凝固的启动、血块形成和纤维溶解全过程的检测方法，较好地反映肝硬化患者凝血功能，可以用来评估出血风险。因此，联合血栓弹力图等凝血项目检测，可以充分评估凝血功能及出血风险，更好地指导临床抗凝治疗。

1 临床资料

患者，李某某，男，51岁，农民，因“肝病史2年”于2017年5月26日门诊以“肝炎肝硬化”收入院。患者2年前因腹胀就诊于当地医院，查乙肝标志物阳性，乙型肝炎病毒DNA高载量，肝功能轻度异常，诊断为“肝炎肝硬化，失代偿期，乙型，腹水”，给予恩替卡韦抗病毒治疗，利尿剂对症治疗，病情好转。1个月前患者发现丙型肝炎抗体阳性，丙型肝炎病毒RNA 6.36×105IU/mL，丙型肝炎基因型1b。2周前患者无明显诱因出现黑便，伴血红蛋白下降，就诊于当地医院急诊，考虑上消化道出血，给予止血、抑酸、降门静脉压等治疗，出血停止，未行胃镜检查，为进一步诊治来我院就诊。患者既往有单采血浆病史，否认糖尿病、高血压、冠心病等慢性病史。入院查体：神清，精神弱，心率59次/min，贫血貌，慢性肝病面容，心肺(-)，腹软，无压痛、反跳痛，移动性浊音可疑，双下肢无水肿，神经系统(-)。入院实验室检查如下。血常规：白细胞计数3.22×109/L，红细胞计数3.83×1012/L，血红蛋白87.0 g/L，血细胞比容16.7%，血小板计数70×109/L，淋巴细胞0.149，中性粒细胞百分比0.754；凝血功能：凝血酶原时间16.6 s，凝血酶原活动度53%，凝血酶原国际标准化比值(international normalized ratio，INR)1.48，活化部分凝血活酶时间36.8 s，纤维蛋白原含量1.55 g/L；肝肾功能：丙氨酸转氨酶14.7 U/L，天冬氨酸转氨酶28.8 U/L，总胆红素32.4 μmol/L，直接胆红素12.7 μmol/L,白蛋白30.7 g/L，球蛋白34.1 g/L，尿素4.54 mmol/L，肌酐55 μmol/L，γ-谷氨酰转肽酶23.6 U/L，碱性磷酸酶113.5 U/L；乙肝五项：乙肝表面抗原(+)，乙肝表面抗体(-)，e抗原(-)，e抗体(+)，核心抗体(+)；甲状腺功能、自身抗体、甲胎蛋白等均正常。辅助检查如下。腹部CT：肝硬化伴多发再生结节形成，脾大，侧支循环形成，少量腹水；肝内多发囊肿，胆囊炎，胆囊结石。胃镜提示：食管静脉重度曲张，红色征阳性，胃底静脉曲张、门静脉高压性胃病。入院诊断：肝炎肝硬化，失代偿期，乙型肝炎+丙型肝炎，食管静脉曲张，胃底静脉曲张，门静脉高压性胃病，腹水，低蛋白血症，心律失常，窦性心动过缓。

患者窦性心动过缓，无法应用非选择性β受体阻滞剂降低门静脉压力，预防消化道出血，故请外科、介入科及消化科会诊，介入科建议可行经颈静脉途径肝内支架门体分流术降低门静脉压力，消化科建议可行内镜下硬化治疗预防再次消化道出血，外科会诊后分析，目前外科脾切除手术适应证包括：①内科、内镜、介入治疗效果差；②经济条件差；③重度曲张近期出血量非常大；④重度脾亢。本例患者符合第3条，故有外科手术指征。患者和家属商议后选择外科手术，于2017年6月26日行脾切断流术+肝活检术。术后因患者PT延长，考虑出血风险，外科仅给予阿司匹林100 mg/d抗血小板凝集治疗，术后11 d，即7月6日腹部B超发现门静脉栓子，外科嘱患者继续应用阿司匹林治疗，随即出院。出院后5 d，即2017年7月11日患者无明显诱因再次出现黑便，共3次，总量约600 g，伴心悸不适，就诊于我院急诊，化验血红蛋白44.0 g/L，为进一步诊治再次收入病房。患者入院后停用阿司匹林，给予止血、抑酸、降门静脉压等治疗，患者出血停止。复查胃镜，可见食管胃静脉仍重度曲张，先后于2017年7月25日及9月8日行2次食管静脉曲张硬化术治疗，于2017年9月12日加用低分子量肝素钠(吉派林)3 000 U/次，2次/d治疗，疗程3个月时复查门静脉栓子明显缩小好转，复查内镜可见食管静脉曲张程度减轻。溶栓前门静脉血管彩色多普勒超声：内径11 mm，最大流速15.7 cm/s，平均流速13 cm/s；溶栓后门静脉血管彩色多普勒超声：内径13 mm，最大流速31.9 cm/s，平均流速22.7 cm/s。溶栓前后肝功能及凝血功能稳定。患者的病情稳定，治疗成功。

2 讨 论

食管静脉曲张破裂出血是肝硬化失代偿期常见的并发症和主要的致死原因之一，防止这些患者首次出血和再出血是降低其病死率最有效和最重要的措施[1]。2016年美国肝病学会制订的关于肝硬化门静脉高压出血二级预防方案，非选择β受体阻滞剂联合内镜下套扎治疗是预防再出血的一线治疗方案[2]。考虑到该患者合并窦性心动过缓，无法应用非选择性β受体阻滞剂，而内镜下治疗需多次巩固治疗，费用高、周期长及不确定的疗效往往导致患者放弃治疗。患者最终选择用脾切除贲门周围血管断流术，大多数手术患者可以长期降低门静脉压力，从而降低再次消化道出血的风险。但患者脾切除术后，快速形成PVT，门静脉高压，并再次出现消化道出血，需要进一分析原因并总结经验教训。

PVT是肝硬化患者的常见并发症，CT或磁共振成像诊断发病率为10%～12%，年发生率为4.6%～12.8%，此外PVT可以作为肝硬化失代偿期的重要标志[3]。在肝硬化基础上，PVT可进一步加重门静脉的压力，加重或诱发门静脉高压性出血、肝性脑病或腹水，并可影响肝移植后生存率[4-5]。因此，积极的治疗非常重要。

在形成PVT等风险因素中，门静脉内径增宽，门静脉血流速度减慢使发生PVT风险升高[6]。有研究发现，脾切断流术后PVT形成还与术后第7天血小板数量相关[7]。陈炜和吴志勇[8]研究发现，脾切除术后门静脉、脾静脉直径越粗，门静脉血流速度减慢，术后发生PVT概率增加。除上述因素外，术后门静脉压力过低也是增加发生PVT的危险因素[9]。同时有学者认为脾切除后血小板升高及高凝状态是PVT形成的主要原因[10]。具体到本研究纳入的患者门静脉高压具有PVT的相关风险因素，脾切除术后未进行有效及充分的抗凝治疗，抗凝治疗不充分是造成PVT快速形成的最大可能原因，并造成再次的曲张静脉破裂出血。

PVT形成后，及时有效的抗凝治疗尤为重要。急性PVT自发性再通的可能性较低，一旦诊断急性PVT就应尽早开始抗凝治疗[11]。抗凝治疗是PVT再通的最好途径，抗凝治疗可以溶解已形成的血栓，防止血栓进一步进展或使闭塞的血管再通。虽然有多家权威机构不断更新抗凝治疗指南或共识，但至今没有公认的指南指导PVT的抗凝及溶栓治疗[12]。一项关于PVT抗凝治疗的系统性回顾及Meta分析[13]，包含8项研究，353例患者(含对照组)；其中包括等待肝移植的失代偿期肝硬化患者。抗凝方法：低分子肝素，低分子肝素序贯华法林或单用华法林；对照组未应用任何药物。疗程多数为数月。结果显示，治疗组门静脉再通及完全再通比例明显高于对照组，而两组自发出血风险及食管静脉曲张出血发生率比较差异无统计学意义。提示抗凝治疗安全可行，无论是代偿期还是失代偿期患者安全性均不受INR和血小板的影响。

在抗凝时间选择上，有研究指出自诊断PTV至启动抗凝治疗的时间间隔越短越好，对于急性PVT，在急性血栓形成第1周内开始抗凝的60%以上患者中观察到再通(完全或部分)，但在此后开始的患者中不到20%[14]。抗凝药物一般分为传统抗凝药和新型抗凝药。传统抗凝药主要包括肝素类抗凝药和维生素K拮抗剂。肝素类抗凝药包括未分组肝素、低分子量肝素和磺达肝癸钠等，维生素K拮抗剂主要指华法林等药物。新型抗凝药主要包括静脉或口服的凝血酶抑制剂和活化凝血因子Ⅹ抑制剂。在抗凝给药方法中，经周围静脉给药是经典、常用、效率高的方法，且并发症较少[15]。初始抗凝期大多采用广谱和起效迅速的肝素类药物,快速达到足量抗凝。此期间可重叠使用华法林，待华法林达到预期抗凝效果时停用肝素类药物,进入长疗程抗凝期。美国肝病学会推荐由早期使用低分子肝素钙过度至口服华法林治疗[16]。有学者在90例肝硬化PVT患者中应用低分子肝素，2 500 U/d，达到血栓完全缓解的占49%，部分缓解占33%[17]，肝硬化PVT患者应用2周低分子肝素后序贯使用华法林，肝硬化预后可以明显改善。目前临床常用的抗凝方案为术后即开始应用低分子肝素，疗程5 d；进食后停用低分子量肝素，改用口服华法林抗凝6个月(抗凝目标为INR 2～3)。当血小板超过正常值上限后单用或联用抗血小板药物，如阿司匹林、噻氯匹定和双嘧达莫，血小板回落至正常值后停用[18]。本研究中患者因为PT延长，避免出血风险，仅应用阿司匹林的抗凝力度显然是不够的，未能达到血栓再通，从而再次食管曲张静脉破裂出血。而指导抗凝药物选择，评估出血的风险指标仅靠PT是不够的。

PT/INR是检测外源凝血途径的方法，主要检测初级止血过程中的凝血因子，如Ⅹ、Ⅶ。在初级止血阶段只生成少量的凝血酶，不是决定凝血功能的主要步骤。慢性肝病患者促凝和抗凝因素的代偿使患者凝血机制达到新的平衡。病情稳定的肝硬化患者一般处于凝血再平衡状态，无明显出血表现。评价肝病患者凝血功能的检查包括抗凝因子、凝血酶生成实验、血栓弹力图等。抗凝因子包括蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ；凝血酶产生实验是检测内源性凝血酶潜力的一种方法，它测定了产生凝血酶的总量，代表了促凝因子和抗凝因子平衡的最终结果。而血栓弹力图检测凝血功能主要是通过血栓弹性描记仪将凝血动态过程以曲线的形式表现出来，是反映血液凝固动态变化(包括纤维蛋白的形成速度，溶解状态和凝状的坚固性，弹力度)的指标，能够对凝血因子、血小板聚集功能及纤维蛋白原等进行综合评价，是唯一能够反映血液凝固的启动、血块形成和纤维溶解全过程的检测方法，较好地反映肝硬化患者凝血功能，可以用来评估出血风险[19-20]。因此，本研究中患者在后期治疗中通过血栓弹力图判定抗凝治疗安全性，经过低分子肝素规律、有效的抗凝治疗后，门静脉系统血栓明显缩小、好转，随访中未再出现消化道出血，治疗是安全有效的。

综上所述,抗凝治疗能够实现门静脉部分或完全再通，或延缓PVT进展。低分子肝素对于促进PVT缓解和减慢进展均有效，并且静脉曲张出血比例较低。华法林同样安全，但是仅对延迟血栓进展有效。因此，无论是代偿期还是失代偿期肝硬化合并PVT，低分子肝素抗凝治疗安全性均较高，其安全性不受INR和PT的影响，而有效的抗凝治疗可以降低后期食管静脉曲张出血风险。