重组人生长激素治疗Prader-Willi综合征患者的临床研究进展

张晓盼,张改秀

(1.山西医科大学儿科医学系，太原 030001； 2.山西省儿童医院内分泌遗传代谢科,太原 030001)

Prader-Willi综合征(prader-willi syndrome，PWS)，又称肌张力低下-智能障碍-性腺发育滞后-肥胖综合征或普拉德-威利综合征，由Prader等[1]于1956年首次报道并命名，是涉及15q11.2～q13基因组印迹的遗传性疾病。在已报道的遗传类型中，父源染色体15q11.2～q13片段缺失占65%～75%、母源单亲二倍体占20%～30%、印迹中心微缺失或突变占1%～3%，染色体平衡易位<1%[2]。PWS在国外的发病率为1/3万～1/1万，国内发病情况不详，具体发病机制也不清楚[3]。PWS的临床表现具有年龄阶段特征，新生儿及婴儿期表现为肌张力低下、喂养困难，儿童期表现为过量饮食、进行性肥胖、身材矮小、智力低下、性腺发育落后、行为异常及代谢综合征等。由于PWS早期表现缺乏特异性，临床易误诊漏诊，往往患者出现进行性肥胖时才确诊，才开始相关治疗。但此时患者大多已出现肥胖相关的代谢性疾病及行为问题、智力问题、心理问题、呼吸困难等，患者生活质量低下且易猝死。因此，临床上对于高度怀疑PWS的患者，应尽早进行基因检测以早期确诊、早期治疗[4]。

迄今为止，PWS尚无治愈方法。既往治疗以控制饮食和体重为主，虽在一定程度上减轻了体重，但因患者伴有一定程度的智力障碍，具有难以自控的寻觅及摄食行为，制定的运动目标很难达到，因此难以达到有效减重的效果。曾有学者尝试采用奥曲肽及胃减容手术控制体重，但疗效不佳[3]。近年来，重组人生长激素(recombinant human growth hormone，rhGH)成为国内外治疗PWS的热点，并已获取成功经验。

1 rhGH的应用

2000年，美国食品药品管理局批准rhGH用于PWS身材矮小的治疗。欧洲学者发现，rhGH治疗不仅可以改善身材矮小，还可以改善身体组分，随后欧洲推荐rhGH用于PWS的治疗[3]。近年来发现，婴儿期即开始采用rhGH进行治疗可改善患儿的运动、认知、适应等功能[5-6]。尽管rhGH治疗PWS的有效性得到了充分肯定，但具体作用机制尚未明确。Grugni和Marzullo[5]的研究发现，在大部分PWS患者中，生长激素/胰岛素样生长因子1(growth hormone/insulin-like growth factor 1,GH/IGF-1)的定量和定性缺陷提示GH缺乏。目前PWS患者中存在GH缺乏者占40%～100%[3]。PWS患者多伴有饱足感缺乏、温度调节受损、内分泌异常、痛阈值高、中枢性窒息等表现，近来有学者提出PWS可能是复杂的涉及整个脑部的中枢神经系统功能障碍性疾病。开始rhGH治疗前需对患者进行全面的评估(IGF-1、呼吸、心脏及内分泌、代谢功能)等，排除存在严重肥胖(体质指数>40 kg/m2)、未治疗的严重阻塞性呼吸暂停、不受控制的糖尿病、活动性肿瘤、活动性精神病、增生性或非增生性糖尿病视网膜病变等患者。脊柱侧凸不是rhGH治疗的禁忌证[6]。

对于rhGH的初治年龄尚无统一规定，目前推荐4～6月龄开始治疗。儿童治疗剂量以0.5 mg/(m2·d)开始，在1个月内达到1 mg/(m2·d)，治疗期间需密切监测IGF-1的动态水平，保证血清IGF-1增加，且维持在同年龄同性别参考值的2倍标准差范围内，治疗可持续至成年期，推荐成人剂量为 0.1～0.2 mg/d[7]。

2 rhGH治疗的有效性

2.1身高及身体组分 PWS患者的典型特征是身材矮小、体型肥胖，典型的生长模式为儿童期生长缓慢，青春期缺乏生长突增，成年期身材矮小，男性患者最终身高约为155 cm，女性患者最终身高约为148 cm[3]。PWS患者体型肥胖且身体组分异常，脂肪组织的比例较高而瘦体组织的比例较低，常伴随能量消耗的降低。Meinhardt等[8]采用rhGH治疗41例PWS患者，剂量为0.03～0.06 mg/(kg·d)，平均治疗4.1年，1年后患者平均身高增加0.9倍标准差，6年后85%的患者身高增加1.3倍标准差，治疗结束后瘦体量增加9.1%，脂肪量减少9.1%，脊柱侧凸患者由基线的3例增加到8例，出现睡眠呼吸暂停3例，无其他不良反应。Bakker等[9]持续使用rhGH治疗60例PWS患者8年，剂量为1 mg/(m2·d)，治疗1年后患者瘦体量显著增加，随后7年保持高于基线水平；治疗1年后脂肪量显著减少，随后7年保持基线水平，治疗结束后身高几乎正常，且治疗未对血糖、血脂、血压、骨密度造成不利影响。因此，PWS患者长期使用rhGH治疗可改善患者的身高和身体组分，且不良反应少。有研究使用rhGH治疗31例PWS婴儿(2～12个月)和42例PWS幼儿(13～24个月)，剂量为每周4.5 mg/m2，持续3年，治疗2年后婴儿身高增加1.26 SD，幼儿身高增加1.21 SD，婴儿身高增长速率较幼儿快；此外，在生长发育方面，婴幼儿使用小剂量rhGH治疗的疗效与大剂量(每周7 mg/m2，)相当[10]。因此，推荐在婴儿期即开始小剂量rhGH治疗。

2.2精神运动发育

2.2.1认知 PWS患者通常存在轻中度智力障碍，且随着年龄的增长，智力障碍逐渐加重。Siemensma等[11]采用rhGH治疗50例青春期前PWS患者，结果发现，rhGH治疗能够防止青春期前儿童认知功能的持续退化，长期应用可显著改善患者的某些认知功能，缩小与正常儿童的差距，提高患儿的抽象推理能力和视觉空间能力，这种作用在有较大缺陷的儿童中更明显。目前rhGH改善PWS患者某些认知功能的分子机制尚不清楚。有学者通过研究rhGH对PWS小鼠大脑区域γ氨基丁酸B受体1亚基和GH/IGF-1轴基因表达的影响提出，rhGH增加了小脑γ氨基丁酸B受体1亚基和IGF-1R信使RNA的表达，且两者正相关；rhGH也能诱导小脑IGF-2和IGF-2R信使RNA表达的增加，从而对认知功能产生有益影响[12]。另外，Kuppens等[13]发现，对于经过长期rhGH治疗已达到成年人身高的年轻人，停止治疗1年后认知功能未出现恶化，但并不能排除长期认知功能的逐渐恶化。目前尚无证据表明rhGH治疗可使患者的认知功能达到正常。

2.2.2行为 关于PWS儿童行为及rhGH治疗改善行为效果的研究非常少。PWS患儿的行为与具有相似智力残疾的同龄人类似，多存在较低的智商、较多的自我伤害行为及沟通问题、行为问题等，且PWS患者更刻板、固执。社会问题是PWS患者最明显的行为问题。Lo等[14]对42例青春期前PWS患者进行了2年的rhGH随机对照试验和为期8年的纵向研究，结果未观察到rhGH对患者的行为有明显影响，表明青春期前PWS儿童在rhGH治疗期间行为问题既未改善，也未恶化。但也有研究报道，治疗过程中父母报告儿童活力增加，但中断rhGH治疗会导致PWS儿童行为问题持续恶化[15]。因此，rhGH治疗可以阻止PWS患儿行为的恶化。由于目前研究资料尚少，尚不明了其具体机制，需要进一步研究。

2.2.3适应及运动 PWS婴儿及儿童的适应性功能明显延迟，这与年龄及智力低下有关，婴儿及青春期前儿童经过长期rhGH治疗，适应能力显著改善，且婴儿期治疗开始的越早，长期适应能力改善的越明显[16]。Dykens等[17]的研究也证明，PWS患者经rhGH治疗后适应功能显著改善。

虽然PWS患者发育迟缓，运动问题严重，但鲜少有资料研究运动的发展。通常PWS患者出生后表现出严重的肌张力低下，随后肌张力逐渐改善，但至成年期仍有轻度的肌张力低下。大部分患者因肌张力低下导致运动发育缓慢，平均1岁能坐，2岁会走。Reus等[18]对22例PWS婴儿使用物理训练加rhGH治疗2年，探讨rhGH治疗在改善运动发育方面的作用，结果显示，婴儿的运动发育显著改善，rhGH治疗可增强儿童特定物理训练在运动发育速度和运动发育潜能上的作用，且rhGH治疗开始得越早，作用越明显。进一步研究发现，rhGH通过增加PWS婴儿的肌肉厚度，进一步改善肌肉强度和运动发育以改善运动功能[19]。因此，rhGH联合体育锻炼可改善运动问题，开始治疗越早，效果越明显。

2.3骨代谢 PWS患者骨质脆弱，易骨折，成年患者患骨质疏松症的风险增加，需要补充足够的钙及维生素D。尤其是男性患者，骨量较低，rhGH治疗不能改善骨密度[20]。Longhi等[21]对41例成年肥胖PWS患者进行rhGH治疗，结果显示，与46例健康成年肥胖者相比，rhGH治疗虽不能提高骨密度，但可以改善骨骼几何结构。但Khare等[22]认为，长期rhGH治疗可提高骨密度，基因型为母源单亲二倍体的个体较父源染色体缺失型有较高的骨密度值，但差异并不显著。进一步研究发现，经长期rhGH治疗，青春期前患者骨密度保持稳定，但到青春期后骨密度会下降[23]。有研究报道，使用安慰剂治疗1年不会使已达到成人身高的PWS患者的骨密度恶化，但青春期未加用性激素替代治疗的患者骨密度会下降[24]。综上，长期使用rhGH治疗的患者，青春期前骨密度可保持稳定，但由于PWS患者青春期性腺功能低下，虽使用rhGH治疗，但青春期的骨密度仍会下降。因此青春期开始后，rhGH联合性激素替代治疗可有效提高患者的骨密度。

3 rhGH治疗的安全性

近年来有关于PWS患者开始rhGH治疗数月后死亡的报道，引发了rhGH治疗可能会引起患者意外死亡的担忧，但报道的死亡病例绝大部分存在呼吸系统疾病或肥胖[25]。也研究报道，无论是否采用rhGH治疗，PWS患者的病死率并无差别[26]。所以，目前并不明确rhGH治疗与患者死亡的关系。但治疗期间监测rhGH的潜在不良反应，密切评估、随访是有必要的。

3.1阻塞性睡眠呼吸暂停 睡眠呼吸障碍在PWS患者中很常见，是导致患者死亡的主要病因。Miller等[27]评估了20例接受rhGH治疗的PWS患儿的睡眠呼吸情况，结果发现，患有上呼吸道感染的婴幼儿可能出现更多的阻塞性睡眠呼吸暂停。也有研究报道，50例接受长期rhGH治疗的PWS患者中有15例在治疗的2～3年出现腺扁桃体肥大，表明呼吸暂停与扁桃体肥大相关[28]。对15例PWS患者的多导睡眠图进行研究发现，在rhGH治疗的最初几周内，患者睡眠相关呼吸障碍风险增加，但长期治疗可能是安全的[29]。Lecka-Ambroziak等[30]报道，PWS患者经rhGH短期治疗后氧饱和度指数恶化，但长期治疗可改善患者的呼吸功能。因此，每年需对PWS患者进行多导睡眠图监测、耳鼻喉科评估，需要时行鼻导管吸氧或持续正压通气或扁桃体切除术，必要时暂停rhGH治疗。

3.2代谢紊乱 PWS患者存在代谢紊乱，易患2型糖尿病和心血管疾病。代谢紊乱主要与肥胖相关，可通过双能量X线吸收测量仪检测内脏脂肪组织以评估代谢风险[31-33]。采用rhGH治疗不仅能改善儿童和青少年期PWS患者的代谢，在成年期也能保持较低的内脏脂肪组织水平，并改善成年后停止治疗7年左右的代谢状态，降低了2型糖尿病和心血管疾病的患病风险[34-35]。Kuppens等[36]的研究表明，已达到成年人身高的年轻PWS患者继续使用rhGH治疗可继续受益，几乎没有与肥胖相关的2型糖尿病和心血管疾病等代谢健康安全问题。尽管如此，治疗期间仍需对代谢指标及心脏等进行定期监测。

3.3脊柱侧凸 PWS患者易出现脊柱侧凸，青少年期明显加重，这可能与PWS患者生长发育加速以及异常的椎旁肌发育有关[37]。各年龄阶段脊柱侧凸的发生率不同，为30%～80%[38]。X线检测Cobb角可诊断脊柱侧凸，采用CT检测椎旁肌的面积及不对称性可预测脊柱侧凸的进展情况。研究表明，rhGH治疗不会影响脊柱侧凸的发生率及进展[37-38]。rhGH治疗时需定期行X线检查，必要时采用保护措施，积极矫形并控制畸形进展。

3.4其他 PWS患者可出现中枢性甲状腺功能减退症，这可能与下丘脑-垂体-甲状腺轴功能障碍或rhGH治疗增加了T4向T3的转换有关，目前尚不能明确rhGH治疗是否与此并发症直接相关。中枢性甲状腺功能减退症的发病率相对较低，左甲状腺素钠片不宜常规用于PWS儿童[39-41]。中枢性肾上腺功能不全较罕见，可能是PWS表现型的一部分，具体机制尚不清楚。急性疾病或感染相关的应激可考虑氢化可的松治疗[42-44]。大部分PWS患者患有性腺功能减退，可能与两性性腺功能紊乱及严重的促性腺激素缺乏或两者同时存在有关[45-47]。

4 小 结

PWS是涉及多系统损害的遗传病，发病率并不低，随着对本病认识的深入，增加了早期诊断及早期干预的可能性。本病预后不良，尚无特异性治疗方法，多采用综合治疗，包括家庭宣教、控制饮食、规律运动、rhGH替代治疗、绒毛膜促性腺激素治疗、性激素替代治疗、相关并发症治疗等，其中饮食和体育锻炼是基础。目前国内外研究已证实rhGH治疗的有效性，因此建议确诊后尽早开始使用，治疗期间需密切监测患者的心肺功能及内分泌代谢情况。尽管学者们对PWS做了多方面的研究，但仍有许多问题尚未解决。PWS是复杂的涉及整个脑部的神经发育障碍疾病，目前发病机制尚不清楚，需要更进一步明确发病机制和基因型与表现型的关系，以提高对PWS的认识，更好地治疗患者，提高患者生命质量。