热射病相关弥散性血管内凝血的研究进展

胡丹凤，叶 文

(武装警察部队安徽省总队医院重症监护室，合肥 230041)

热射病是一种严重的中暑，是一种危及生命的疾病，其特征为暴露于高温环境下核心体温超过40 ℃，从而导致多器官功能衰竭[1]。热射病分劳力性热射病和非劳力性热射病两种，若不及时治疗，病死率可高达30%～50%[2-3]。随着全球气候变暖和高温天气的延长，热射病的发病率及其导致的死亡率有逐年上升的趋势。特别是在重症热射病的救治方面，存在临床检测指标和预后预测指标缺乏特异性，基于外在表现的临床分型简单化，病理生理过程不明确，针对性的规范治疗欠缺等问题。近年来，随着对热射病发病趋势和弥散性血管内凝血(disseminate intravascular coagulation，DIC)认识的进一步加深，人们开始探讨热射病相关的DIC并探寻新的诊断及治疗方法。Jilma和Derhaschnig[4]研究表明，热射病患者死亡率高的原因之一为体内凝血时间的改变及血小板计数的变化，特别是并发了DIC。Hifumi等[5]针对DIC在热射病患者中的意义进行研究得出，DIC是导致热射病患者死亡的独立危险因素，并提出血液学功能障碍是热射病治疗的潜在靶点。但其作用机制尚不完全明确。现就热射病相关DIC的研究进展予以综述，旨在提高临床救治率，降低死亡率及致残率。

1 热射病相关DIC的发生机制

1.1凝血与抗凝血系统失衡 热射病的典型临床症状为高热、无汗、昏迷。其对凝血功能的影响主要表现为皮肤瘀斑、结膜出血、黑便、血尿、颅内出血等，合并DIC提示预后不良。杨晓丽等[6]及陈洁坤等[7]的研究均表明，凝血功能障碍可加速器官损伤，早期发生DIC，使患者病死率升高，说明凝血功能与病情严重程度及预后密切相关。同时，体内各种凝血因子、抗凝因子、纤溶因子的数量发生变化或功能障碍，血小板的质和量发生异常，均可使凝血与抗凝血功能紊乱。因此，凝血-抗凝血系统平衡是阻止多器官功能衰竭发生及改善患者预后的关键。有动物实验得出，活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶原时间(prothrombin time, PT)和纤维蛋白原水平的改变与发生中暑的犬12～24 h之内体内呈现的异常结果相关，DIC发生的24 h内，死亡犬体内的凝血异常明显增加[8]。可见，热射病最具破坏性的后果之一为凝血功能紊乱和DIC的形成[9]。另一个动物研究发现，热射病是通过组织因子或依赖凝血因子Ⅶa启动了凝血途径[10]。因此，对于热射病应尽早识别潜在的DIC，纠正凝血功能紊乱，减少重要器官的损害，提高诊断率，降低病死率。

1.2炎症介质的激活 热射病的病理生理过程表现为高热导致的热应激直接激活炎症反应系统，释放大量中性粒细胞、多种炎症介质和氧自由基，导致有效循环血量减少，组织灌注不足，蛋白质变性，从而引起DIC的发生[11]。研究证明，致命性热射病患者多死于多器官功能衰竭，其是由血管内皮细胞受热损伤后，机体产生的全身炎症反应综合征、凝血功能障碍甚至DIC引起，因此多器官功能衰竭是热射病发生的关键[3]。热射病中，热量和炎症介质增加可诱导内皮细胞损伤，使内皮细胞抗凝功能降低，抗凝与纤溶系统失衡，凝血因子大量耗竭，最终导致DIC的发生。

1.3血管内皮损伤 内皮细胞损伤是热射病相关的DIC病理生理学中最重要的特征之一[12]，且凝血剂活性与内皮细胞状态密切相关[13]。另外，强烈的热应激可能诱导内皮细胞凋亡，即内皮细胞在对热应激的急性反应期表现出显著的细胞凋亡，从而引起凝血功能紊乱。凋亡的内皮细胞表现为凝血抑制剂的表达减少，如血栓调节蛋白、硫酸肝素和组织因子途径抑制剂，质膜中蛋白S部分暴露，从而激活促凝通路，导致凝血功能紊乱[14]。此外，损伤的血管内皮细胞，暴露胶原，使血小板黏附、聚集，形成微血栓，出现微循环功能障碍，导致凝血功能严重紊乱，从而促进DIC的发生[14]。

1.4热适应的影响 热适应即长期在热环境中生活人群的热耐受能力比短期进入热环境人员明显增强的生物学现象[2]。研究证明，热适应对热环境下的性能和健康至关重要[15]。根据目前军事形势下对官兵训练强度的逐渐增大，热适应的锻炼和监测可以对官兵体能进行进一步的测试，增强他们从短期热适应向长期热适应过渡时机体对热损伤的保护能力，减少热射病的发生。研究者建议使用标准耐热测试来验证，其中短期热适应的特征为早期皮质醇的减少，而长期热适应通过心率变异性和肾上腺素兴奋性的变化来衡量。Racinais等[16]研究了在长期热适应中通过人体运动来评估交感神经反应的方法，并在短期热适应和长期热适应的过渡期间，提出了自主神经紊乱的新证据。下一步需继续确定自主神经系统与交感肾上腺和细胞/代谢变化之间的关系，以推进热适应，从而减少热射病相关DIC的发生，增加高温环境下机体的安全性，降低患病率。

2 热射病相关DIC的检测指标

目前，临床对热射病的临床分型无确切报道，且其相关的评分系统诊断的敏感性较差，常规的凝血指标(APTT、PT)仅反映血浆中凝血因子的作用，不能代表全血凝血激活的状态。而热射病相关DIC的炎症反应较重，故需要建立大数据基础上的DIC诊断评分系统，以进一步提高诊断价值。

2.1凝血指标和血小板 DIC发生时大量消耗凝血因子及血小板引起出血，从而引起广泛血栓形成、组织灌注不足，最终导致热射病发生。临床上，凝血功能状态的主要检测仪器为血栓弹力图，其工作原理为以一根螺旋丝感受旋转的血样试杯中的血液凝固后弹性信号改变，指标包括：R(反应时间)，即血标本液态至纤维蛋白的形成时间，反映凝血因子功能；angle(a角)和K，反映凝血块形成速率，间接反映纤维蛋白原功能和血小板功能；MA(最大血块强度)，反映最大的凝血块强度，与血小板功能及纤维蛋白原功能有关；LY30(30 min血块溶解百分比)，反映血液溶解程度。2008年，Ganter和Hofer[17]使用临床凝血监测及凝血和血小板功能分析仪(Sonoclot分析仪)分析DIC患者体内凝血指标的变化，并诠释了Sonoclot分析仪具有以下功能：①鉴别高凝和低凝状态；②监测血小板功能；③区分原发性纤溶亢进和继发性纤溶亢进的病理状态，其准确率高于常规凝血检验。Wan等[18]对2010—2013年入住重症监护病房的237例合并DIC的患者进行分析发现，Sonoclot分析仪可以预测DIC患者的死亡率。有研究表明，使用Sonoclot分析仪预测临床止血是否正常，其准确率远高于常规凝血实验方法，且对血小板功能障碍有更好的指导作用，能更全面地评估凝血因子、血小板功能变化，对DIC诊断有很大价值[19]。学者在研究DIC发病和凝血机制的基础上，将Sonoclot分析仪运用于热射病相关DIC的早期诊断、发展进程、凝血指标及血小板的消耗程度、治疗剂量的调整等，以提供更为精准的临床治疗[20-21]。Sonoclot分析仪的便捷不仅为临床提供了动态数据，还能提高DIC的诊断效能。因此，Sonoclot分析仪能为热射病相关的DIC诊断及监测提供新思路。而血栓弹力图为检测凝血的纤溶状态提供了客观指标。此外，凝血相关的标志物监测，如凝血酶-抗凝血酶复合物、凝血酶原碎片、纤维蛋白肽A、组织因子途径抑制物、蛋白C等，以上分子标志物发生异常提示DIC发生，有利于DIC的诊断。

2.2细胞因子 血栓调节蛋白是内皮抗凝血辅助因子，其在血管内凝血的调节中起重要作用。而肝细胞能合成许多凝血因子的底物，一旦肝脏受损，机体凝血功能会不同程度出现失衡状态。热射病可以引起肝功能的异常，导致凝血因子合成及输出障碍，从而发生凝血功能紊乱。有研究调查发现，血栓调节蛋白对中暑患者的凝血状态紊乱及热射病死亡率有很大影响[22]。此研究还测定了肝脏中的肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和高迁移率族蛋白B1水平，同时测量了凝血状态、血浆蛋白C水平和凝血酶-抗凝血酶复合物水平。在热射病患者中，血浆细胞因子和高迁移率族蛋白B1水平升高，血浆蛋白C水平降低，这些指标为热射病相关DIC的诊断和治疗提供了依据。Tong等[23]研究表明，热射病患者体内血管内皮损伤后的生物标志物(循环内皮细胞、血管性血友病因子和血栓调节蛋白)分泌增多，促炎症细胞因子(肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6)和促凝血标志物出现异常。该研究还得出，肠系膜淋巴管可以下调细胞因子的表达，缩短APTT、PT和降低D-二聚体水平，增加血小板计数，抑制血管内皮血管性血友病因子的表达，为后期的临床治疗提供理论基础。因此，临床检测热射病相关DIC患者的细胞因子水平，可以早期判断凝血功能紊乱，对并发DIC的患者进行早期干预。

3 热射病相关DIC的治疗

3.1补凝和抗凝治疗 早抗凝在热射病的治疗中至关重要。随着对DIC与热射病关系研究的不断深入，学者发现，早期发现DIC、干预DIC的病理过程与改善热射病的预后密切相关[24]。众所周知，低分子肝素是由普通肝素酶解或化学降解得到的低分子碎片，较少引起血小板减少及功能障碍。其应用于热射病患者，不仅可以预防DIC，还可以降低出血发生率，低分子肝素主要通过抗FⅩa作用而达到抗凝、减少出血的目的。对于热射病患者实施早期抗凝治疗，疗效肯定，安全性高[25]。苏磊和童华生[21]提出了早期脏器支持理论，即加强凝血功能的检测重点参照Sonoclot分析仪，对热射病患者做出早期诊断，同时针对性予以抗凝和血制品替代、补充凝血物质等治疗；随后他们又提出了“阶段性转化医学研究”，开展了流行病学调研、大数据的综合分析，发现了“首发打击器官”，并对其机制进行研究，以指导临床对热射病的诊治。

3.2修复血管内皮治疗 热射病中，高热量和炎症介质增加的直接细胞毒作用可诱导内皮细胞损伤，因此内皮细胞损伤的防治可阻断热射病相关DIC的发生发展。研究表明，使用丹参酮ⅡA磺酸钠(sodium tanshinone ⅡA sulfonate，STS)治疗可以减少实验性大鼠模型中热射病诱导的DIC和多器官功能障碍[26]。大鼠发生热射病后，给予STS治疗可减轻炎症反应，减少主动脉内皮细胞凋亡、DIC的发生和多器官功能损伤。同时，大鼠体内的APTT和PT缩短，D-二聚体水平下降，血小板计数增多。可见，STS可能会减轻热射病大鼠的凝血功能紊乱，甚至阻止DIC发生。Roberts等[12]证实，在热射病狒狒中各脏器的损害表现为结构紊乱、血栓形成、炎性细胞浸润，使用STS后，脏器病理损伤明显减轻。虽然STS在热射病动物模型中被认为对DIC的治疗有效，但其安全有效地推广到临床还需要更多的实践研究。

3.3抗炎症反应治疗 热射病发生时，因为高热损伤了人体组织细胞膜和细胞内结构，造成组织细胞损伤，同时机体会产生许多炎症介质，这些因素相互作用产生全身炎症反应综合征，从而进一步放大炎症反应，所以有效地控制炎症反应可阻断热射病的进程[27]。Ji等[28]探讨了血必净注射液对热射病大鼠的保护作用机制。结果发现，热射病大鼠体内的细胞因子水平，包括白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α，以及凝血指标(APPT、PT、纤维蛋白原降解产物和D-二聚体)均明显升高。此时使用血必净注射液对其进行早期干预治疗，可降低全身炎症反应、凝血活性和组织缺血损伤程度，延长热射病相关DIC大鼠的存活时间。Chen等[29]研究表明，血必净治疗热射病的潜在机制可能是通过减少炎症细胞因子及减轻氧化应激和细胞凋亡。另外，乌司他丁的药理作用为清除体内产生的超氧化物，抑制多种酶及炎症介质过度释放，保护脏器功能，减轻脏器损伤；乌司他丁在治疗热射病相关DIC时，可以缩短重症监护病房的住院时间，降低患者病死率，其对热射病的治疗具有重要意义[30]。有研究证明，对于严重的热射病合并器官功能衰竭患者连续血液净化联合乌司他丁的治疗能够显著改善高热症状，加速患者意识的恢复[31]。但仍需充分的临床研究确定血必净注射液和乌司他丁应用于人体的疗效，以为热射病相关的DIC患者提供早期干预及满意治疗效果。

4 小 结

随着全球气候变暖，防范措施不完善，热射病的发生率持续上升，且由于缺乏精准的监测指标及完善的评分系统，导致热射病的发生率和病死率均居高不下。因此，如何有效地干预热射病相关凝血功能的紊乱，降低致残率和病死率成为亟需解决的问题。目前，人们对热射病的发病机制仍需进一步探讨，尤其是热效应机体血管内皮细胞损伤后出现的一系列连锁问题。因此，如何防止凝血系统功能的进一步恶化及DIC的发生，最终导致多器官功能的衰竭；如何进行大数据的采集，更精确地探究热适应的发生机制；如何充分分析及筛查凝血功能的指标，严重程度的评分标准，治疗检测的体系及预后的评估；如何提高传统凝血指标的准确度和血栓弹力图在临床中的广泛应用及其在热射病相关DIC中的意义，未来需进一步研究。