降钙素原在卒中相关性肺炎中的研究进展

霍晓麓,杨晓纲,王水利

(1.西安医学院,西安 710068； 2.蒲城县医院呼吸内科，陕西 渭南 715500； 3.陕西省人民医院呼吸与危重症一科一病区，西安 710068)

生理情况下，PCT是由甲状腺滤泡旁C细胞分泌产生的，半衰期为 24～35 h，可通过肾脏清除。临床工作中可通过检测PCT的水平对感染性疾病进行诊疗。PCT也受众多因素影响，导致灵敏度较低。有研究发现，感染加重前3 d，PCT的水平变化并不显著，因此固定时间测定PCT对预后评估有局限性，而动态监测PCT变化意义更大[1]。一定程度上PCT清除率对卒中相关性肺炎(stroke-associated pneumonia，SAP)的诊疗、早期识别神经功能损伤及评估患者预后有一定的价值[2]。一旦发生SAP往往涉及神经系统、呼吸系统及心血管系统等多个系统的疾病，因此应引起多学科重视[3]。PCT清除率在评判SAP进展及预后方面有一定的意义。SAP患者以老年人居多，而老年人往往合并的基础病较多，临床症状不典型，从而加大了诊断难度。此外，也不排除PCT假阳性或假阴性的可能，影响了诊断的准确性，从而不能合理指导抗生素应用[4]。近年来国内外关于PCT在SAP诊断、指导抗生素应用及评估预后等方面的报道逐渐增多，现就这方面进行综述总结，以指导临床应用。

1 PCT对SAP诊断的意义

1.1PCT在SAP诊断中的价值 2003年，Hilker等[5]提出了SAP的概念，其是指卒中后7 d内下呼吸道发生感染，发生率约为14%。对于SAP的诊断标准，国内外有所不同。SAP的危险因素包括患者免疫力低下、咳嗽无力、长期卧床以及使用抑酸药物。SAP的致病菌以革兰阴性杆菌和厌氧菌为主，多为多重混合感染，发生后病情易迁延反复，预后较差，是脑卒中患者病情加重和死亡的主要原因[6-7]。SAP的病程复杂，临床表现多样但不典型，可以发热或电解质紊乱作为首发症状。动物研究发现，发热会加剧炎症反应，导致受损神经元炎症介质集聚，进一步造成脑水肿，增加死亡风险[7]。细菌和脂多糖进入血液可激活凝血和纤维蛋白溶解系统，导致梗死区扩展，疾病迅速进展，从而加大诊断难度[8]。早期诊断SAP对患者的预后起着关键作用。PCT诊断感染的特异度和灵敏度显著高于其他指标，特别是对于细菌感染的意义更大。PCT可作为区分感染性和非感染性全身炎症反应的标志物[9]。PCT的水平与疾病的严重程度及体内的炎症反应程度相关，可作为SAP诊断及评估预后的良好指标[4]。

1.2SAP对PCT诊断价值的影响 随着医疗技术的进步和诊疗手段的规范化，PCT对于SAP的诊断价值逐渐出现争议，推翻了之前PCT在感染性疾病中的重要地位。重症SAP患者存在急性肾损伤或使用肾脏替代治疗时对PCT的水平有严重影响。此外，反复的炎症损伤可导致PCT的反应较差，并低于预期的峰值浓度。因此，不建议在此背景下过度依赖PCT的诊断。另外，Hug等[10]认为，中枢神经系统损伤早期产生和释放PCT抑制因子，这种抑制作用在创伤后2周更明显，随着中枢神经系统的修复，这种抑制作用也逐渐减弱。因此，卒中早期根据PCT水平辅助诊断或指导抗生素治疗，极可能导致错误诊断、抗生素使用延迟或过早停药。虽然经过多年研究，但关于卒中早期PCT是否可辅助诊断SAP仍然存在争议。

2 PCT在SAP治疗中的应用

2.1PCT指导SAP的治疗 英国国立卫生研究院不推荐预防性使用抗生素预防SAP，早期预防可能会造成抗生素暴露[11]。大样本研究也表明，预防性使用抗生素并未改善患者的预后[12]。Kalra等[13]研究发现，预防性使用抗生素组有13%(73/564)的患者发生SAP，而对照组例有10%(52/524)的患者发生SAP，两组比较差异无统计学意义。因此认为预防性使用抗生素并未降低SAP的发生率。Westendorp等[14]的研究表明，预防性使用抗生素不会改善SAP患者的预后。对于SAP患者，找到一项可靠的感染指标至关重要，根据PCT的水平波动调整抗生素的使用疗程及剂量已得到不少专家的认可，临床工作中也已证实了PCT对SAP患者的治疗有指导作用，可提高医疗安全性。Lam等[15]将卒中患者分为指导抗生素启用组、指导抗生素终止组和标准护理组，研究发现，PCT指导抗生素终止组显著降低了SAP患者30 d内死亡率，抗生素使用疗程平均缩短1.3 d，且不影响SAP患者的长期预后。Huang等[16]对5136例SAP患者的分析显示，PCT指导抗生素终止组治疗时间缩短1.67 d,短期死亡率也低于其他组(P=0.02)，故认为PCT指导抗生素的停止时间可降低短期死亡率。Subedi等[17]对236例感染者进行筛查发现，PCT指导抗生素使用组的治疗时间为6.3 d，标准治疗组为9.7 d，比较差异有统计学意义。PCT可指导SAP患者合理使用抗生素，其对临床医师和患者均有积极意义。

2.2PCT指导SAP治疗的争议 在治疗过程中考虑到SAP患者可能存在个体差异，病情易反复，且机体中影响PCT的因素众多，因此仅根据PCT水平变化指导SAP患者的抗感染治疗存在一定的局限性，可能会导致一定误差与偏倚。Maseda等[18]研究发现，根据PCT的水平指导抗生素应用可使治疗时间缩短50%；根据PCT的波动程度调整抗生素组起始治疗时间较经验治疗组明显缩短，但细菌清除率与复发率比较差异无统计学意义。对42例中枢神经损伤患者的研究显示，仅4例患者感染期间血PCT峰值≥10 μg/L，根据肺部感染发生时间将患者分为中枢神经系统损伤后0～3 d组、4～7 d组、8～14 d组及≥15 d组，所有分组患者血PCT的水平逐渐减低。即使存在尚未控制的肺部感染，PCT<0.5 μg/L者约38.1%[19]。因此，不能将PCT的水平作为指导神经系统损伤感染抗菌治疗的唯一标准。

有研究发现，被诊断为下呼吸道感染的患者中，PCT的假阴性率高达30%[20]。PCT算法的“盲目”应用可能是不安全的。PCT算法与住院期间PCT的相对变化与基线值有关。因此，在临床工作中根据PCT的动态变化调整抗生素的使用，一定程度上可预防抗生素滥用，减少抗生素暴露，为避免延误病情，应综合患者的症状及其他辅助检查以评估治疗效果，完善治疗方案，改善患者预后。

3 PCT对SAP预后的指向性

SAP患者的预后受多种因素影响，临床工作中多采用牛津残障评分、美国国立卫生研究院卒中量表以及实验室指标等共同评估SAP患者的预后，对预后较差者进行早期针对性干预可提高患者短期及长期生存率[21]。传统感染指标对感染性疾病的诊断存在局限性，可导致抗生素的不合理使用，从而影响诊疗过程和预后评估。有研究以卒中后3 d内血PCT的水平为0.5 μg/L为标准，将37例脑卒中者分为PCT高水平组和低水平组，多因素回归分析显示，高水平组患者的生存时间较低水平组更短，高PCT水平提示脑卒中患者预后不良，PCT的水平与生存期相关[22]。Ulm等[23]对227例脑卒中患者进行研究发现，PCT指导用药者抗生素治疗时间未见缩短，PCT指导用药组和对照组SAP的发生率和死亡率比较差异无统计学意义，PCT指导抗生素使用未降低SAP的发生率，也未明显改善卒中结局。病例回顾研究显示，SAP治疗后的第3、5及7日PCT水平的变化与其清除率可反映治疗效果，并与患者预后呈正相关[24]。有研究提出，通过监测PCT清除率评判SAP患者的预后较PCT水平意义更大，PCT下降的程度更能反映患者抗感染治疗后病情的变化，一定程度上可评估患者的短期预后[25-26]。虽有大部分研究认为PCT对SAP患者的预后有一定的指向性，但在实际临床工作中SAP多为高龄患者，合并症多，一般情况差，因而不能单独根据PCT的水平变化评估预后，否则可能会错误判断病情，辨证地参照PCT水平和清除率评估预后更具意义。

4 SAP合并症对PCT的影响

脑卒中患者若同时合并其他疾病时可能会影响PCT的水平，进而对SAP的诊断造成影响。脑卒中病灶的大小决定免疫抑制的程度和感染的易感性，梗死面积越大患者越易感染[27]。若SAP患者合并非细菌感染性全身炎症如热休克、急性移植物抗宿主反应，自身免疫性疾病、各种不同程度的血管炎和副癌综合征等，PCT在诊断时出现假阳性。某些炎性细胞因子如白细胞介素、肿瘤坏死因子-α可影响PCT的产生，病毒感染释放肿瘤集落刺激因子可使PCT水平下降，导致出现假阴性结果。血培养证实，菌血症时，使用抗生素后PCT的水平迅速下降，随后处于正常范围内，尽管菌血症持续存在，但PCT出现假阴性，考虑与免疫耐受机制有关[28-29]。事实上，一些促炎途径的选择性阻断、细菌内毒素激活、细胞因子等均可影响PCT的产生，导致长期惰性，造成PCT假阴性[30]。还有很多因素可导致非细菌性PCT水平的升高，如外科手术后、严重创伤、严重灌注不足等，因此临床判断检测结果时应综合考虑，评估PCT诊断感染的可靠性。SAP患者可能存在多种合并症，且病理机制复杂，在诊疗过程中PCT的水平波动较大，给评估疾病严重程度带来阻碍，因此需要临床医师一一鉴别。

5 PCT联合其他指标在SAP中的应用

PCT的应用受多种因素影响，存在局限性。因此，联合其他感染标志物可提高诊断SAP的准确性。C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、白细胞计数、中性粒细胞比率等是临床常用的感染指标。各项感染指标在临床应用过程中均存在优势和不足。CRP是由肝脏合成并分泌的急性期反应蛋白，诊断感染的灵敏度为68%～92%[31]。有研究认为，CRP水平的变化可指导抗生素的应用，以避免抗生素的过度使用[32]。CRP 的产生和清除不受肾替代治疗或免疫抑制剂如糖皮质激素的影响，但除细菌感染外，病毒感染、急性排异反应、外科手术等均可使CRP的水平升高，其对感染缺乏特异性[33]。白细胞计数及中性粒细胞比率在重症感染，使用糖皮质激素及应激反应时亦可下降。在SAP整个诊疗过程中，联合两种或两种以上的感染指标可显著提高诊断的灵敏度和特异度。研究表明，单独使用某种感染指标诊断感染过于片面，易造成误诊和漏诊[34-35]。Rumende和Mahdi[36]发现，采用PCT+白细胞计数+CRP评估SAP预后的灵敏度为96.3%，特异度为66.7%。多项研究表明，联合使用感染指标可为临床工作提供更多帮助，对患者来说也是利大于弊，尤其是SAP患者病情复杂，联合使用相关指标评估患者病情变化和预后可提高诊疗的准确性和安全性[37-38]。在临床工作中有多项实验室指标和临床评分项目可对SAP和疾病严重程度进行辅助判定，如急性生理学和慢性健康状况评价、早期预警评分及潜在危重症评分等，以综合判断患者病情变化，避免延误病情。因此，临床医师应联合测定PCT、白细胞计数、CRP及各项评分项目，最大化提高诊断和治疗的准确性。

6 小 结

PCT是诊断细菌感染最重要的生物学标志物之一，在临床感染性疾病诊疗中起预警作用。SAP是脑卒中患者常见的并发症，临床上诊断不易，PCT的辅助诊断及指导治疗在一定程度上减少了抗生素的使用疗程，缩短了住院时间，保障了患者安全。随着疾病过程的演变，PCT水平受到诸多因素影响，指导抗生素用药方面存在争议。PCT仍不能替代病史询问和体格检查，更不能作为诊断、指导治疗、评估预后的唯一标准。PCT联合临床其他感染指标可一定程度上提高诊断感染的灵敏度和特异度，提高诊断的准确性、患者的安全性，使SAP的诊疗进展向前迈进一大步。