下肢静脉曲张危险因素的研究进展

商之涵，卢岳青，刘文飞，董 翼，方 勇

(解放军第三〇五医院普外科，北京100017)

下肢静脉曲张主要是指下肢浅静脉弯曲、膨出、扭曲、扩张和伸展，以腿部沉重感、肿胀感和疼痛为常见症状，有时也可伴有瘙痒、针刺感、烧灼感及下肢皮肤营养障碍性改变。此外，2018年Yetkin等[1]首次发现并提出，将下肢瘀斑列为静脉曲张的新征象(瘀斑是指下肢皮肤上>3 mm的出血性病变，形成扁平、圆形或不规则、蓝色或紫色斑块)。下肢静脉曲张是一般人群中最常见的疾病之一，近年来的流行病学统计报告指出，慢性静脉疾病的流行率为40%～70%，静脉曲张影响了73%的女性和56%的男性[1-2]。其严重影响着患者健康和生活质量，造成家庭和社会的医疗负担。下肢静脉曲张是下肢静脉性溃疡的发病基础，呈渐进式发展，多是最早出现下肢静脉曲张，然后演变为下肢淤积型皮炎，最后发生静脉性溃疡[3]。由于病变初期往往症状轻微，多数患者未获得及时有效的干预，导致后期严重影响生活质量并增加多余的医疗负担。然而，目前学界对下肢静脉曲张的各项研究尚无定论，分析探讨其相关危险因素可为下肢静脉曲张的早期防治工作提供有效依据。

1 遗 传

遗传与基因在下肢静脉曲张的发生中起重要作用。Fokou等[4]对撒哈拉以南非洲地区319例慢性静脉疾病患者的研究显示，17.7%的患者有慢性静脉疾病的家族病史，有家族病史的患者中母亲患病占52.6%，父亲患病占42.1%，而父母双方均患病情况的占5.3%。而Crebassa等[5]纳入21 319例下肢静脉曲张患者横断面研究报道，60.4%的患者有慢性静脉疾病的家族病史，父亲患病占7.5%，母亲患病占40.9%，父母双方均患病的情况占12.0%。有学者从细胞分子水平对遗传因素导致下肢静脉曲张的机制进行了探索。Shadrina等[6]的研究证实了涉及炎症和血管发育的基因多态性在静脉曲张遗传易感性中的作用，且大多数多态性位于或接近于参与血管发育、重塑和炎症反应调节的基因。Studennikova等[7]在对儿童和青少年静脉曲张患病情况的研究中发现，静脉曲张的转变是无分化结缔组织发育不良的一种微小现象，是纤维结构和细胞外基质的异常导致的细胞壁失效。Shadrina等[8]分析了俄罗斯族单核苷酸多态性rs13155212和AGGF1基因(G斑块和FHA结构域1的血管生成因子)中rs7704267与腿部静脉曲张风险的关系，认为AGGF1基因多态性不增加俄罗斯民族腿部静脉曲张的风险或影响较低，需要在对较大的群体进行分析后才能揭示。此外，Salnikova等[9]研究指出，MYH9基因与下肢静脉曲张明显关联。

2 年 龄

有研究指出，静脉曲张是一种慢性退行性疾病，发生率随年龄的增长而增加,高龄是下慢性静脉疾病的相关风险因素[3,10]。原因可能与随年龄的增长静脉瓣膜张力逐渐降低有关。并且老年人常因小腿肌肉泵功能减弱，不足以对抗静脉流出阻力，造成血液回流困难，下肢静脉持续高压，从而形成下肢静脉曲张[11]。比利时和卢森堡的一项流行病研究显示[12]，年龄是慢性静脉疾病的主要危险因素，年龄的增长会导致更严重的临床征象(CEAP中的C分级)、更多的症状以及更低的生活质量(GIS评分)。丹麦的一项跟踪调查也显示，无论男性还是女性年龄都是下肢静脉曲张的风险因素之一[13]。

3 身高与体重

身高是下肢静脉曲张的预期危险因素之一。国内一项对于驻京某卫戍部队战士的流行病学调查也发现[14]，身高180 cm以上战士下肢静脉曲张患病率较其他身高组高，认为可能与身高造成的下肢血管静脉压力增大有关。目前虽无独立研究证实身高是下肢静脉曲张的单因素变量，但研究显示下肢静脉曲张与体质指数(body mass index，BMI)有关，肥胖在下肢静脉曲张的症状及病因学中有重要影响。体重与原发性静脉疾病的临床严重程度有密切关系，超重和肥胖是慢性原发性静脉疾病患者病情加重的危险因素[15]。肥胖产生的体重压力会造成股静脉血液回流受阻，同时，肥胖人群的血液黏稠对股静脉回流产生阻碍，并可能增加炎症风险，从而导致下肢静脉曲张。Engelberger等[16]的一项研究验证了相比非肥胖受试者，肥胖受试者每日下肢体积更大的假设，认为肥胖是下肢体积增大的一项独立预测因素，可能与肥胖个体的静脉瓣膜功能会逐渐失效的潜在机制有关。Fokou等[4]的研究则显示，肥胖是下肢静脉曲张的第二大危险因素。根据多元分析，在超重(BMI为25.0～29.9 kg/m2)和肥胖(BMI≥30.0 kg/m2)患者中，慢性静脉疾病的临床征象(CEAP的C级别)显著提高，且在肥胖人群中更明显[17]。Lee等[18]的研究认为肥胖与慢性静脉功能不全的进展有关。Seidel等[19]进一步分析发现，女性(r=0.43)的BMI与临床征象分级(CEAP中C的分级)呈正相关，但男性(r=0.07)却未见BMI与临床征象分级(CEAP中C的分级)的相关性。

4 性 别

由于妊娠、激素、生活习惯等方面的特性，女性罹患下肢静脉曲张的比例普遍高于男性。Vuylsteke 等[12]研究显示，在所有年龄组中(包括18～34岁，35～50岁，51～64岁，≥65岁组)，女性的临床征象分级(CEAP中C的分级)的严重程度均明显高于男性(P<0.001)，且每一年龄组中，女性妊娠例数与临床征象分级(CEAP中C的分级)显著相关，即妊娠次数多的女性临床征象(CEAP中的C分级)更高。静脉曲张在妊娠期间尤为常见。Kasperczak等[20]观察发现，妊娠前3个月(即妊娠前期)时未检出静脉缺陷症状的孕妇随孕周的增加，出现静脉曲张情况也增加，在妊娠中晚期时慢性静脉疾病的发生率较妊娠初期显著增高，且在妊娠晚期最为明显。此外，下肢静脉曲张在女性中高发还可能与激素、药物等因素有关。俄罗斯的一项人口学分析也得出，绝经是慢性静脉疾病的危险因素，更年期也是静脉曲张的危险因素[21]。还有研究发现，女性服用避孕药物也是慢性静脉疾病的风险因素[22]。在生活方式上，女性普遍会穿高跟鞋，鞋跟在3.5 cm以上时会对小腿肌肉产生负累，而当高跟鞋在7 cm以上时，下肢静脉的压力显著增高，罹患风险显著增大[23]。

5 职 业

在不同的职业人群中，下肢静脉曲张的患病率存在较大差异。这主要与不同职业的工作环境、性质及工作要求所导致的重体力劳动、长久站立等行为有关[14]。有调查发现，从事农业和重体力劳动者下肢静脉曲张患病率明显高于轻中度体力劳动者[24]。而在下肢静脉曲张伴静脉溃疡患者中，重体力工作者比例也显著高于单纯静脉曲张患者[25]。有调查显示，煤井矿下一线职工的发病率为21.63%，医护人员为20.67%，中学教师为16.36%，导购员为38.10%，显著高于一般人群，长时间站立是较为公认的危险因素[26-29]。一项调查分析发现，护士下肢静脉曲张的发病与日常工作强度及站立时长呈正相关[30]。伊朗东北部一项横断面研究结果显示，女性美发师静脉曲张的患病率为47.7%，且下肢静脉曲张的发生与站立时间显著相关[31]。驻京某卫戍部队的一项流行病学调查显示[14]，卫戍部队战士下肢静脉曲张的患病率较高，相较于其他级别军事单位，一方面，国家级军事单位警卫任务要求更高，在站立姿势、腰带束紧程度、服装、身高等均严格，另一方面，高级别重要军事单位哨位多，执勤任务繁重，站岗执勤战士单人单次最长曾达12 h，因此驻京卫戍部队战士的患病率也随着单位级别的增高而增加。因此认为，久站时，小腿腓肠肌处于松弛状态，难以将血液泵回心脏，加之人体自身重力作用，使得腿部静脉压力过大，进而导致下肢浅静脉曲张。基于上述因素，重体力劳动时，下肢静脉瓣膜又因承受过大额外压力更易造成下肢静脉曲张。

6 地理环境

在不同的地理区域，下肢静脉曲张也呈现出不同水平的发病率，在亚洲慢性静脉疾病的发病率为51.93%，而东欧、拉丁美洲及西欧的发病率分别为70.18%、68.11%、61.65%[22]。近年来，国际静脉联盟项目的参与国家相继报道了各自的国内发病率，其中西班牙为48.5%，比利时和卢森堡为61.3%，巴基斯坦为38.4%，俄罗斯为69.3%[12,21,32-33]。尽管部分数据间尚未系统的校正研究偏差，但地区间差异情况指示下肢静脉曲张可能与各地区的地理条件、气候环境及社会生活等方面的差异有关。有学者指出，发展中国家对于疾病流行率的数据欠缺，尤其是无症状的周围动脉疾病的诊断与统计[34]。de Souza等[35]对巴西东北部的一项社会人口学调查发现，原发性静脉溃疡疾病在低收入患者中更为普遍。Kanchanabat和Stapanavatr[36]的研究报道显示，泰国患者的平均年龄较西方患者小。再如，在非洲撒哈拉以南的喀麦隆地区，下肢静脉曲张的发病较西方国家呈年轻化，研究者认为与以下原因有关：①早期难以察觉黑皮肤患者的毛细血管扩张征象；②与地区内文化和习俗禁忌影响患者就医行为有关；③暴露在炎热气候环境中会使静脉疾病恶化[4]。Piérard-Franchimont等[37]研究证实了腿部慢性静脉疾病的发病有明显的季节性变化，且与温度成反比，主要与环境温度变化导致的血管舒缩现象相关[38]，提议在未来研究中纳入气候因素作为考虑。此外，还有研究发现，非裔美国人与西班牙裔、非西班牙裔白人、亚裔等不同种族的人群在疾病特征上也会出现差异[4]。

7 基础疾病

下肢静脉曲张也可继发于某些疾病，包括下肢深静脉血栓形成后综合征、髂静脉压迫综合征、布加综合征等[39]。此外，一些遗传病，如Klippel-Trenaunay综合征、CADASIL、FOXC基因突变、desmuli失调和Ehlers-Danlos综合征等在早期就会出现下肢静脉曲张[40]。Lesnyak等[41]的研究还发现，与健康的同龄人相比，40～60岁的膝上型膝关节骨关节炎患者更容易出现慢性静脉功能不全的症状，膝上型膝关节骨关节炎的患者被诊断为下肢静脉曲张的比例为43%，并且有慢性静脉功能不全的迹象。Talic等[42]评估了青少年特发性脊柱侧凸对下肢静脉曲张发病的影响，结果表明，与无青少年特发性脊柱侧凸病史的对照组相比，有青少年特发性脊柱侧凸病史的患者下肢静脉曲张病的发生率更高[8.1%(7/87)比25.8%(23/89)]。

8 小 结

近年来，越来越多的学者对下肢静脉曲张进行了多方面研究，试图探索其相关病因及发病机制，但仍尚未形成对其确切的阐述。大多数研究尚未在细胞分子水平上深入开展，且许多仍停留在对久坐久站等传统观点的重复论证。下肢静脉曲张是一项慢性渐进性血管外科疾病，明确危险因素对其早期预防及治疗具有重要意义。相信随着医学技术的发展，下肢静脉曲张的相关研究将更为全面。