深部脑电刺激在帕金森病治疗中的应用进展

王谑菲，袁德智，张晓天，赵秋叶，李晋芳

(重庆医科大学附属第二医院神经内科，重庆 400010)

帕金森病是常见的中老年神经变性疾病，是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经变性疾病[1]。帕金森病全球患病率约405/10万，我国患病人数约占总人数的1/10[2-3]。帕金森病患病率随年龄增长而增加，55～65岁为高发年龄段[4-5]。帕金森病影响着世界数百万人，可通过药物、手术等方式干预，但随着病情的发展，也可导致残疾甚至死亡。帕金森病主要表现为运动症状和非运动症状，运动症状主要是静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍，非运动症状包括情绪障碍(如抑郁、焦虑、冷漠等)、认知障碍、睡眠障碍和自主神经功能障碍等。目前，帕金森病的治疗手段不断完善，主要有药物治疗、手术治疗、基因治疗、康复锻炼和饮食治疗等。帕金森病药物治疗首选左旋多巴，但随着用药时间的延长、剂量不断增加，常发生剂末恶化、开关现象、异动症等一系列症状，严重影响患者的生活和工作[1,6]。目前，对于内科治疗困难的帕金森病患者，深部脑电刺激(deep brain stimulation，DBS)是主要的治疗方式。Benabid等[7]研发出对丘脑底核的脑深部电刺激并取得成功。DBS不破坏神经核团，避免了因核团破坏而引起的严重并发症，术后可通过调整参数控制症状，是目前治疗帕金森病的主要手术方式。现就DBS在帕金森病治疗中的应用进展予以综述。

1 帕金森病DBS的适应证和禁忌证

帕金森病是一种慢性、进展性疾病，疾病早期多数患者尚可工作，但常在数年后逐渐丧失工作能力，并在疾病中晚期出现多巴胺能药物相关的运动并发症(症状波动和异动症)、运动能力丧失、发音和吞咽困难、四肢关节扭曲变形、皮肤油脂分泌过多、小便失禁、顽固性便秘、肌肉疼痛、感觉异常以及情绪障碍等。帕金森病主要是脑内多巴胺能神经元丧失以及纹状体中多巴胺与乙酰胆碱之间平衡失调所致[8]。早期帕金森病首选药物治疗，病程进展至中晚期，因药物耐受和病程进展导致药物疗效减退，故中晚期帕金森病DBS治疗效果明显优于药物治疗[9]。手术治疗可明显改善帕金森病患者的运动症状，但需严格掌握手术适应证。

1.1DBS手术适应证 帕金森病DBS手术适应证为：①应用对帕金森病具有较高诊断性的脑库帕金森病诊断标准或新的国际帕金森和运动障碍协会标准，排除非典型或帕金森综合征(路易体痴呆、血管性帕金森综合征、进行性核上性麻痹、多系统萎缩或其他)；②帕金森病病程4～5年以上；③使用左旋多巴激发试验确认左旋多巴反应性，统一帕金森病评估量表的第Ⅲ部分得分至少提高30%～40%；④严重静止性震颤、多巴胺能药物治疗抵抗的患者，可不考虑左旋多巴激发试验结果，仍可行DBS改善症状；⑤禁用左旋多巴治疗的运动并发症(运动障碍或运动波动)和药物优化治疗无效患者也可从DBS中受益(如患有严重运动障碍患者)，持续时间超过25%清醒时间，具有残疾症状关闭期(如疼痛、肌张力障碍和惊恐发作等)或不可预测关闭期的患者。对多巴胺能药物不耐受的年轻患者，也可从DBS中获益；⑥发病年轻、严重震颤、需要减少药物使用以及夜间运动不能的患者可行DBS手术治疗[10-11]。

1.2DBS手术禁忌证 帕金森病DBS手术禁忌证为：①临床合并症不稳定(如冠状动脉疾病、活动性感染、显著的皮质下动脉硬化性脑病、其他致残性脑血管疾病、恶性肿瘤和预期寿命降低的相关器官衰竭等)；②严重的精神病或神经行为障碍(如原发性精神病、不受控制的双相情感障碍、严重或耐药性抑郁症、精神活性物质滥用和严重人格障碍等)；③痴呆；④未确诊的帕金森病；⑤磁共振成像提示严重脑室扩大或脑萎缩；⑥严重轴性症状抵抗左旋多巴治疗(如构音障碍、吞咽困难、姿势不稳或步态紊乱)；⑦无功能障碍。

2 DBS治疗帕金森病的临床效果

DBS已用于临床治疗帕金森病20多年。DBS为多巴胺能药物运动并发症患者带来“第二个蜜月期”，可以改善中重度帕金森病患者的运动症状和生活质量[12]。DBS具有选择性好、靶点明确、无损伤、可逆、可调节、手术安全、并发症少等优点，现广泛用于药物难治性中晚期帕金森病患者的治疗。

2.1运动功能的改善 DBS较最佳药物治疗能更有效地改善患者的“开”期时间和运动功能。Chan等[13]研究指出，丘脑底核深部脑电刺激(subthalamic nucleus deep brain stimulation，STN-DBS)术后第1年，患者“开”期时间由35%升至76%，且术后第2年持续保持在75%；术后第1年“关”期时间由原来的28%降至6%，术后第2年维持在10%。STN-DBS能明显改善帕金森病患者的运动症状，使帕金森病患者术后统一帕金森病评估量表评分平均改善41%～71%[14-15]。随访研究(术后随访5年和8年)表明，DBS可持续改善患者的僵硬、震颤、运动障碍、运动波动[16]。Castrioto等[17]对18例行STN-DBS术的晚期帕金森病患者随访第10年行盲法评估发现，DBS术能有效改善未口服药物患者的运动功能(统一帕金森病评估量表-Ⅲ评分改善25.3%，静息性震颤和动作性震颤分别改善85%和87.5%)和运动迟缓(改善23.1%)，可见，单纯STN-DBS刺激也能显著改善帕金森病患者的运动功能。未开启刺激条件下，STN-DBS术后患者统一帕金森病评估量表-Ⅲ评分无明显下降，Schüpbach等[18]认为，可能是丘脑底核刺激的残余效应，也可能是丘脑底核刺激的神经保护作用，使帕金森病患者在未开启刺激状态下的运动功能未出现明显下降。DBS对帕金森病运动症状的改善有效且持久，一项术后随访研究指出，STN-DBS对患者运动症状的改善可长达11年，其中对震颤和僵硬改善效果最好[19]。

2.2轴向症状 多巴胺能药物和DBS可治疗主要的运动症状(如震颤、僵硬和运动迟缓等)。DBS对轴向症状(如步态冻结、姿势不稳定、语言障碍等)的治疗效果欠佳[9]。DBS术后运动症状的改善可因轴性症状的加重而使统一帕金森病评估量表得分增加[16]。Castrioto等[17]对帕金森病DBS术后10年的随访研究发现，DBS(术后5年、10年)并未改善帕金森病患者的轴向症状。随着疾病进展，DBS对轴向症状的刺激疗效逐渐丧失，在DBS刺激和药物共同作用下，语言、姿势、步态和姿势稳定性等轴向症状较术前恶化。帕金森病的自然发展最终导致轴向症状恶化[20]。临床和病理研究表明，帕金森病是一种多系统疾病，除多巴胺能系统外，还涉及去甲肾上腺素能、谷氨酸能、胆碱能和5-羟色胺能途径等，疾病进展后可出现非多巴胺能症状(如轴性症状)，多巴胺能治疗效果欠佳[21-22]。DBS主要对左旋多巴敏感症状反应良好，因疾病进展和非多巴胺能症状(如轴向症状)的出现，对DBS术后轴性症状改善有限[23]。有报道称，金刚烷胺和抗胆碱能苯海索对STN-DBS术后轴性症状有益[24-25]。

2.3生活质量 临床采用统一帕金森病评估量表-Ⅱ、帕金森病患者生活质量问卷评估帕金森病患者的生活质量。Chan等[13]的随访研究发现，DBS术后第1年和第2年帕金森病患者生活质量问卷得分分别改善32%和40%，且术后第2年身体活动、日常生活行为、精神健康、认知等改善较大。一项纳入156例晚期帕金森病和严重运动症状患者的随机对照试验，根据帕金森病患者生活质量问卷评估患者从基线至6个月生活质量的变化发现，丘脑底部神经刺激可使75岁以下伴有严重动作和运动障碍波动的晚期帕金森病患者的生活质量得到显著改善[26]。长期随访中，DBS对生活质量的改善不明显，统一帕金森病评估量表-Ⅱ术后第1年得分明显改善，但术后5年和术后11年的统一帕金森病评估量表-Ⅱ得分更低，可能与帕金森病的疾病发展相关，且轴性症状(步态、姿势稳定性、语言)的恶化也导致生活质量的下降[19]。

2.4左旋多巴每日等效总剂量 DBS可缓解大多数运动症状，患者维持用药量较术前明显减少。一项随访研究指出，DBS术后5年患者维持用药量减少约50%[26]。STN-DBS术后可长时间减少多巴类药物的使用剂量，术后第1年左旋多巴每日等效总剂量减少57.3%，第5年减少41.5%，第11年减少32.2%[19]。Constantinescu等[27]随访研究发现，术前左旋多巴每日等效总剂量平均1 306 mg，术后15年左旋多巴每日等效总剂量降至平均514 mg，且使用15年抗帕金森药物患者随访时较术前明显较少，仅14例(61%，14/23)帕金森病患者使用药物，同术前所有患者均口服至少2种药物相比，服药剂量明显降低。

2.5神经心理学 临床常采用蒙特利尔认知评估量表、简易智力状态检查量表、Beck抑郁量表、Beck焦虑量表、汉密尔顿焦虑量表和汉密尔顿抑郁量表用于评估情绪。STN-DBS对认知功能和情绪没有明显影响[9]。Jiang等[28]对行DBS的帕金森病患者随访5年发现，认知和情绪与基线值相比无明显变化。Aviles-Olmos等[16]研究得出，DBS术后5年和8年患者认知功能的下降比例分别为17.1%和16.7%，但Beck抑郁量表和Beck焦虑量表的测试结果无显著变化。长时间(多于9年)随访研究中，29%的帕金森病患者患有痴呆，可能与帕金森病的病程相关，而43%的患者认知功能受损，且其余患者的执行功能和语言流畅性等也逐渐下降，但患者的焦虑、抑郁情绪无明显变化[27,29]。DBS对帕金森病认知能力影响较小，但DBS术后对额叶的抑制作用使帕金森病患者认知轻微下降[30-31]。有研究指出，帕金森病患者认知下降主要表现为行为迟钝伴幻觉和抑郁，随后是言语、推理和记忆的进行性损害[29]。

2.6其他非运动症状 非运动症状在帕金森病的所有病程中均可出现，主要有感觉障碍、睡眠障碍、自主神经功能障碍和精神障碍等，非运动症状的发生率随着疾病发展而升高。帕金森病患者非运动症状同样严重影响患者的生活质量，被认为是帕金森病临床表现的组成部分。研究证实，STN-DBS刺激不仅可显著改善帕金森病患者的运动症状，还能改善部分非运动症状(如睡眠、自主功能和抑郁情绪等)[30-31]。多项研究表明，STN-DBS可改善胃肠和泌尿自主神经功能[32-34]。Arai等[35]研究发现，STN-DBS可通过改变控制胃肠功能的神经系统来改善胃排空。STN-DBS还可通过调节膀胱的皮质控制改善帕金森病的泌尿道症状[36]。帕金森病患者多伴有睡眠障碍，导致帕金森病患者生活质量下降。STN-DBS可通过延长睡眠时间、缩短觉醒时间、恢复睡眠结构及正常的快速眼动睡眠的方式改善患者失眠症状[37]。

3 不良反应

DBS是治疗帕金森病的先进方法，主要用于运动波动和药物难治性震颤的帕金森病患者，具有选择性好、靶点明确、无损伤、可逆、可调节、手术安全和并发症少等优点，但相关并发症和非自然死亡仍不可避免。DBS并发症主要有外科手术并发症与硬件相关并发症和感染等。

3.1外科手术并发症 DBS术后外科手术并发症主要有癫痫发作、暂时性意识模糊、脑内出血和肺栓塞等。有报道称，功能性神经外科手术出血的总发生率为5.0%，其中无症状出血发生率为1.9%，症状性出血发生率为2.1%，1.1%出现永久性出血或死亡，而DBS引起的出血发生率较功能性神经外科手术出血总发生率低，约为0.9%[38]。DBS术后癫痫发生率为0%～13%，74%的癫痫发作发生在电极植入时，其中DBS电极放置相关的癫痫发作风险可能低于2.4%[39]。脑出血是DBS手术最严重的并发症之一，但发生率较低(0.5%～5%)，且多为良性过程，预后通常较好[40]。

3.2硬件相关并发症 DBS术后硬件相关并发症是最常见的非血流动力学并发症，主要有感染和皮肤侵蚀、铅迁移、引线断裂和失效、其他部件断裂和失效以及内部脉冲发生器失效等[41]。一项系统性回顾研究发现，STN-DBS术后帕金森病患者硬件相关的并发症发生率为11.75%，感染最常见，铅迁移次之[42]。一项纳入360例DBS并发症患者的研究指出，其中5%的患者由于骨折、移位或功能丧失更换导线，2.8%的患者因错位重置导线，4.4%的患者由于骨折、糜烂更换线路，4.2%的患者因功能故障更换内部脉冲发生器，0.6%的患者出现对硬件的变态反应[43]。DBS术后硬件和程序问题并不少见，但较轻微，可通过调整和更换导线等方式得到解决，因此程序和硬件相关不良事件的总体风险是可接受的[44]。上海瑞金医院对1999年9月至2012年12月接受DBS治疗的帕金森病患者硬件相关并发症和非自然死亡原因的回顾性研究发现，接受DBS治疗的帕金森病患者的死亡通常与疾病本身或手术相关并发症无关，而肺炎、恶性肿瘤、窒息和多器官衰竭是常见的死亡原因，结果显示，帕金森病患者DBS治疗的3年生存率为98.6%，5年生存率为96.4%，且该研究中未出现因硬件相关并发症的直接死亡病例，结果与已知的DBS安全性数据一致[45]。随着DBS技术的迅速发展以及操作和装置的不断改进，硬件并发症的发生将逐渐减少[46]。

3.3感染 帕金森病患者DBS术后感染包括全身感染、植入物感染等。DBS硬件是一种人造植入物，易于感染，大量研究证实其感染率为1.2%～15.2%[46-49]。一项纳入588例STN-DBS术后患者的研究表明，植入物感染率为5.6%，其中50%的感染发生在术后1个月，术后3个月的感染发生率为79%，中位数为28 d，其中金黄色葡萄球菌感染是最常见的植入物感染类型，占所有感染的36%,故药物敏感试验结果报告前应首选对金黄色葡萄球菌敏感的抗生素[41]。

4 小 结

DBS改变了帕金森病的治疗，被认为是接受手术治疗患者的“第二次蜜月”。DBS是安全有效的治疗药物难治性帕金森病的方案，不仅能改善患者的运动功能和部分非运动症状，还能提高患者的生活质量，有效减少左旋多巴类药物的使用量，对帕金森病患者的运动改善也长期有效。DBS是一种对症治疗，但并不能减缓病程进展，对改善病程自然发展出现的轴性症状恶化和生活质量下降的效果欠佳。