脆性左旋多巴反应的临床研究进展

万志荣，冯涛

1982年Mclellan等[1]首次报道了一例59岁的帕金森病(PD)女性患者，患者在疾病初期对左旋多巴疗效满意，但5年后出现左旋多巴相关异动症(LID)，开始是间断发生，随着疾病进展，异动逐渐加重，严重时持续2～3 h,作者称该患者存在“脆性左旋多巴反应”。患者对于外源性左旋多巴的缓冲能力极差，在正常剂量范围内，极易出现左旋多巴诱导的LID[1]。但此后临床对此现象关注度不高，相关综述或研究类文章偏少。目前本概念并无统一的共识，譬如：哪些人群容易发生？有哪些因素参与其中？单次多大左旋多巴剂量发生LID符合脆性左旋多巴反应？如何区分脆性左旋多巴反应和普通异动症(DK)？预防、治疗方法有哪些？[1-3]。基于上述原因，本文系统介绍脆性左旋多巴反应的临床特征和诊治进展，以期有助于加深对此临床现象的认识。

1 脆性左旋多巴反应现象的由来

首先提出“脆性”这个概念其实是指糖尿病中最严重的一种类型，临床上又称不稳定性糖尿病，指患者的血糖忽高忽低导致病情难以稳定的状况，这些患者大多具有瘦弱、营养不良的特点[4]。Mclellan等[1]报道了1例体质量54 kg，病程12年的PD女性患者，她每天服用300 mg奥芬那君(抗毒蕈碱药)和5片信尼麦(含左旋多巴、卡比多巴)，出现严重运动迟缓(关期)和异动(开期)，关期状态患者四肢活动受限，而开期状态异动剧烈，异动持续2～3 h，严重影响生活和工作。后通过每次服用40 mg左旋多巴和10 mg苄丝肼，每隔30～150 min服用一次，每天左旋多巴、苄丝肼总量分别为520 mg、120 mg情况下，异动得到了明显控制。作者称该患者属于脆性左旋多巴反应，且发现异动出现与左旋多巴和苄丝肼单次剂量有关，如果每次左旋多巴和苄丝肼分别低于50 mg、12.5 mg，就不发生明显异动。

2 脆性左旋多巴反应和DK

DK的临床定义是在服用多巴胺能药物之后出现的一系列的肌张力障碍或舞蹈样的不自主运动，与疾病进展和多巴胺能药物使用有关，是PD常见的并发症，不同程度影响PD患者的日常生活，严重时具有一定致残性[5]。本文讨论的脆性左旋多巴反应现象属于DK的一种特殊表现，它的要点是：(1)强调DK发生只是与左旋多巴药物有关。我们知道，多巴能药物除左旋多巴外，还包括多巴胺受体激动剂(DA)、选择单胺氧化酶-B抑制剂(MAO-B)和儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂；(2)强调单次左旋多巴剂量和导致DK发生的严重程度。多数学者认为左旋多巴剂量与LID发生有直接的关系，有观点认为最小剂量的左旋多巴[(0.66±0.08)mg/(kg·h)]就可产生LID[6]，也有观点认为日累积左旋多巴剂量达300 mg就可发生LID[7]，甚至发现低于50 mg左旋多巴就可诱发LID[8]。Martinez-Ramirez等[2]指出脆性左旋多巴反应的定义是指：未曾接受脑深部电刺激(DBS)手术的PD患者，如单次左旋多巴剂量在100 mg或以下，就发生致残性LID就表明该患者存在“脆性左旋多巴反应”现象，DK致残性评定根据PD综合评分量表(UPDRS)-Ⅳ部分第33项进行(需要达到中度及以上病残)[8]。而单纯DK并不强调单次多巴胺药物剂量和残疾程度。并将“脆性左旋多巴反应”程度分为中、重度:单次左旋多巴剂量在51～100 mg之间出现“脆性左旋多巴反应”的为中度，单次左旋多巴剂量在50 mg或更小剂量即出现“脆性左旋多巴反应”的则为重度[2]。但也有人指出，脆性左旋多巴反应的定义只是专指那些无法耐受每日最高左旋多巴单次给药剂量的患者，如果他们能够耐受更高的给药剂量，将可以被排除“脆性反应”[2]。另外，该定义把DBS手术后仍然发生与LID排除在外。笔者结合自身临床体会，考虑只要患者单次服用100 mg或以下左旋多巴就出现中重度DK表现就符合脆性左旋多巴反应现象，应该强调单次剂量偏小和由此有关导致的致残性DK，提示患者对于外源性左旋多巴的缓冲能力极差。故还有待临床更多的多中心研究来验证该定义的适用性并进一步完善。

左旋多巴用于治疗PD已四十余年，依然是用药金标准[5]。随着左旋多巴的长期应用，带来了多种多样的运动并发症，LID就是其中之一[5,10]。基于不同的临床研究，PD发病年龄在40～49、50～59、60～69、70～79和80岁以上的，LID发生率分别为40%、53%、26%、16%和14%[11]。在疾病的不同阶段，LID发生率也不尽相同，Hoehn-Yahr分期(H-Y分期)1～1.5期患者往往没有异动，2～2.5期、3期、4～5期患者发病率分别为29%、43%和60%以上[11]。但存在脆性左旋多巴反应的患者在H-Y分级1～1.5期就可发生LID[2]。与左旋多巴应用时间也密切相关，应用左旋多巴1、2、3、4～6、9～15年之后LID发病率分别为7.5%、25.9%、28%、38.5%和87.8%[11]。但脆性左旋多巴的发病率目前研究甚少，Martinez-Ramirez等[2]研究是5.5%，期待今后更多的研究。

3 脆性左旋多巴反应的临床特征和发病机制

Martinez-Ramirez等[2]曾对345例PD患者参照脆性左旋多巴反应定义分为脆性左旋多巴组19例和非脆性左旋多巴组326例。发现2组在性别、年龄、体质量、体质量指数(BMI)、病程、左旋多巴均次剂量、左旋多巴服用年限、UPDRS-Ⅲ、Ⅳ等方面都存在显著性差异。非脆性左旋多巴组女性占29%、年龄(68.1±10.2)岁、体质量(79.6±18.5)kg、BMI(22.3±4.8)、病程(8.9±5.2)年、左旋多巴服用年限(5.9±4.3)年、左旋多巴均次剂量(180.2±72.5)mg、左旋多巴等效剂量(LED)(895.1±501.8)mg，而脆性左旋多巴组女性占58%、年龄(63.4±12.4)岁、体质量(63.5±16.7)kg、BMI(22.3±4.8)、病程(12.6±7.5)年、左旋多巴服用年限(9.8±7.5)年、左旋多巴均次剂量(78.3±25.6)mg、LED(601.6±321.3)mg(均P<0.05)，提示发生脆性左旋多巴反应现象的患者女性更多，起病年龄更轻，体质量更低，病程更长，左旋多巴服用年限更长，左旋多巴均次剂量和等效剂量更高，这与DK发生的高危因素相似。根据脆性左旋多巴反应严重程度对BR组进行亚组分析，重度组为6例(31.6%)，她们均为女性，病程更长(16.7±10.0)年，有更低的BMI值(19.7±2.9)，接受左旋多巴治疗年限也更长，平均达14.6年，LID持续时间更长(每天达66.7%，中度组为46.2%)，LID致残度更高，中重度致残率高达66.7%[2]。提醒需重点关注低龄起病的低体质量女性人群，不要过早服用左旋多巴，如确因病情需要，其单次剂量和累积量均不宜过多。

进一步还发现脆性左旋多巴组UPDRS-Ⅲ、Ⅳ评分明显高于非脆性左旋多巴组(P<0.001)，提示脆性左旋多巴组LID持续时间更长，达53%，而非脆性左旋多巴组仅为9%；病残度更高，脆性左旋多巴组中重度病残达58%，非脆性左旋多巴组为4%；痛性LID发生率更高，达21%，而非脆性左旋多巴组为4%；肌肉晨痉挛现象发生率为53%，远高于非脆性左旋多巴组的29%。这些均表明脆性左旋多巴组LID发生率及致残度方面明显重于非脆性左旋多巴组。而二组在人种、身高、家族史、震颤百分率、H-Y分级、贝克抑郁自评量表(BDI)、PD患者生活质量问卷(PDQ-39)、MAO-B、DA等其他多巴能药物选择等方面无差异[2]。

除了上述影响因素外，脆性左旋多巴反应的发生可能还与其他多种危险因素相关，譬如遗传因素、疾病亚型、环境等[2,5,9-18]。可以根据DK发生的危险因素将脆性左旋多巴影响因素分为可控因素与不可控因素[5]。主要不可控危险因素包括疾病严重程度、病程、性别等；可控危险因素为单次左旋多巴剂量和累积剂量、体质量、焦虑等[9-10]。其中，病程、疾病严重程度为最显著的危险因素，提示DK可能与疾病本身最为相关[10-11]。但Martinez-Ramirez等[2]发现，是否发生脆性左旋多巴反应与疾病严重程度、PD亚型并无明显相关性(P>0.05)，而与前面所述的女性、低BMI、体质量轻、病程长、单次左旋多巴剂量偏大、LED剂量大等相关，尤其是女性、体质量轻、BMI低是发生脆性左旋多巴反应的独立高危因素。诸多研究均表明女性、低体质量是DK发生的独立危险因素，这可能是因为女性患者的体质量较低，如果是摄入同等剂量的药物，体质量低的患者与体质量高的患者比较，药物在体内的生物利用度要高[5,9-11,17-18]。但关于性别、体质量在LID的发生机制阐释方面却是存在争论的。Zappia等[19]认为体质量是左旋多巴外周药代动力学性别差异的重要影响因素，性别对LID的影响，是用体质量/基因差异来间接阐释。体质量的变化可能导致药物的外周药代动力学发生实质性变化，体质量较轻的PD患者在长期治疗过程中，可能会获得更大的左旋多巴累积剂量。实际工作中，左旋多巴往往又并不根据体质量差异来调整剂量。从而导致我们在临床上观察到LID与性别的差异，因为女性患者往往体质量更轻。但2018年的一项关于PD进展标志物预测因子的队列研究分析，性别是独立于体质量/基因的独立预测LID发生的风险因子，其HR为1.61, 95%CI为1.05～2.47[20]。左旋多巴累积剂量、运动功能严重、非震颤表型、遗传风险评分、焦虑和尾状核DATPET明显不对称多巴胺能减少是其他6个LID预测因子[20]。笔者认为，就目前来看，性别、体质量和基因多态性这三者对于LID的影响是互相的，这些也是发生脆性左旋多巴反应的重要影响因素，尤其是女性患者。我们期待今后有更多有关脆性左旋多巴的临床研究去验证这些可能的高危因素，去深入了解其与DK在高危因素方面的异同。

脆性左旋多巴反应的主要临床表现是LID，故发病机制与DK是相似的，可分为突触前机制和突触后机制[21]。两个因素相互作用，即纹状体多巴胺神经元的丢失和外源左旋多巴治疗中产生的脉冲样刺激共同作用的结果[12-13]。笔者认为，发生脆性左旋多巴反应的患者可能突触后受体较一般DK更敏感，外源左旋多巴治疗中产生的脉冲样刺激也更明显。其他影响机制还包括炎症(TNF-α、诱导型一氧化氮合成酶等含量增加)、阿片肽受体等[22]。

4 脆性左旋多巴反应的临床评估和治疗原则

目前尚无针对脆性左旋多巴反应的临床评估量表，因其属于DK特殊表现，故评估手段与当前对DK的评估相似。可借助LID相关评估量表、功能MRI、便携式传感器等协助评估[9,23]。但需要特别指出因脆性左旋多巴强调单次左旋多巴剂量和LID出现致残性的严重度，故建议结合每日左旋多巴最低剂量和UPDRS-Ⅳ部分32-35项来进行[2]。

治疗重点是预防运动并发症的发生，对高危人群的药物起始治疗应在DA、MAO-B、非多巴胺能药物(NMDA受体拮抗剂金刚烷胺、安坦)等药物中筛选。一旦发生LID，可考虑通过减少单次左旋多巴剂量，增加服药次数、添加金刚烷胺等方式控制疾病[10,16,24]。对严重LID，调整药物难以改善者，多项研究表明DBS手术是一种行之有效的治疗手段[2-3]，有报道以苍白球内侧部(GPi)为靶点要优于丘脑底核(STN)，多个经双侧STN手术后出现脆性左旋多巴反应的患者，后更换GPi靶点后异动消失，其中年龄<50岁，病程和病情严重程度是行STN手术后发生脆性左旋多巴反应的高危因素[3]。

5 总结与展望

总之，脆性左旋多巴反应现象临床并不少见，突出的临床特征就是较小剂量的左旋多巴就能发生致残性LID，女性、发病年龄轻、病程长、体质量轻、BMI低、LED累积剂量大、非震颤表型、遗传风险是可能的影响因素。如一旦发生，药物处理方案比较复杂，故防大于治。当运动功能障碍影响患者生活质量，需要添加左旋多巴药物治疗时，也应该注意在治疗中避免过度追求疗效，以免左旋多巴剂量过大，建议采取多靶点治疗理念，尽可能延长治疗时间窗。通过上述学习希望医生对脆性左旋多巴反应有一个较清晰的理解和认识，并在以后的临床工作中进一步地总结和验证。