炎症性肠病脑功能变化研究进展

杨宇霖，刘 畅综述，汪芳裕审校

0 引 言

炎症性肠病（inflammatory bowel disease IBD）是病因尚未明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，临床上分为克罗恩病（Crohn's disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）两种类型。病情反复，全球发病率逐年升高，亚太地区近20年发病率亦不断上升［1］。目前的观点认为，IBD是多因素相互作用所致，主要包括环境、遗传、感染和免疫［2-4］。目前研究热点为IBD与肠道菌群之间的关系［5］，特别是脑-肠-肠道菌群轴在疾病发生发展中的作用［6］。神经影像学研究已经发现IBD患者脑白质高信号，灰质萎缩［7］。基于这些发现，通过血氧水平依赖功能磁共振成像（blood oxygenation level-dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）技术监测到IBD患者大脑皮层的异常功能活动［8］。BOLD-fMRI检测由神经活动引起的局部血氧相对增加，血液中脱氧血红蛋白的变化产生磁场的变化，形成不同功能成像，无创、客观且精确反映脑组织的活动。

与健康对照组相比，IBD患者情绪产生、痛觉感知的相关脑区发生变化［9］。既往研究发现IBD呈慢性病程，影响患者心理状态［10］，当疾病活动时焦虑、抑郁的发生率更高。还有研究表明，情绪量表积分高的IBD患者缓解期维持的时间更短［11］。IBD神经影像学的研究为患者心理障碍及神经改变提供更加直接的证据。IBD脑部变化，主要为脑-肠-肠道菌群轴双向交通作用，其中神经、内分泌、免疫三种机制参与了对脑功能和肠道功能的调控［12］。通过脑-肠-肠道菌群轴的调节，神经系统和肠道互相联系，肠道菌群影响神经的发育、认知和行为；神经心理变化也会改变菌群的组成［13］。本文将基于脑-肠-肠道菌轴，对IBD的脑功能变化的现状及前景作一综述。

1 肠道菌群在IBD发生发展中的作用

一个健康者的肠道菌群通常由约100万亿种微生物组成，其中大部分是细菌。现微生物组学的研究已证实多种疾病会出现肠道菌群生态失调，如IBD，肠易激综合征，精神类疾病。菌群失调是IBD等疾病的前兆［14］，。

IBD患者的肠道菌群的生物多样性减少，主要表现在厌氧菌的缺乏（拟杆菌属、乳杆菌属、真杆菌属）［15］。IBD活动期和缓解期菌群有所不同，CD和UC菌群紊乱的特点也不尽相同。Mylonaki等［16］发现定植在直肠黏膜上皮细菌，活动期和缓解期的UC患者双歧杆菌计数均低于健康对照组，而梭状芽孢杆菌、大肠埃希菌高于健康对照组；CD患者的大肠埃希菌的计数同样高于对照组；乳杆菌属和拟杆菌属在CD和UC患者间也有明显差异。西班牙的一项研究发现，与UC相比，CD患者菌群的多样性减少、稳定性差，并由此总结CD的8种特征性微生物［17］。目前临床上主要通过补充益生菌、摄入益生元或粪菌移植三种方法来恢复肠道菌群稳态。随机双盲安慰剂对照试验中发现，与安慰剂组相比，加用益生菌组疾病活动指数显著降低，有助于诱导和维持IBD病情缓解［18］。菌群紊乱可能导致肠道内免疫反应异常和肠黏膜屏障损伤；肠黏膜通透性增加，细胞因子、细菌代谢产物等对脑功能产生影响［19］。

2 脑-肠互动与IBD的关系

2.1 情绪障碍对IBD的影响急性应激严重会导致消化道溃疡，慢性神经心理障碍也会伴有肠道症状。慢性神经心理障碍，如阿尔茨海默症、帕金森病、情绪障碍肠道菌群紊乱已被证实［20］。神经心理障碍引起胃肠道炎症的改变，其机制可能是通过改变下丘脑-垂体-肾上腺轴功能改变细菌-黏膜相互作用，黏膜肥大细胞，以及皮质激素释放激素等介导的［21］。IBD患者的情绪障碍不仅是伴随疾病，对疾病的活动也有重要影响［22］。小鼠结肠炎模型研究表明，静止期的小鼠诱导抑郁症状将导致疾病活动，抗抑郁药物能够减轻活动度，这有可能是通过迷走神经起作用［23］。一项为期两年的前瞻性研究发现，基线CD或UC疾病活动度与后来出现异常焦虑评分风险增加相关，基线为缓解的IBD患者中，基线异常焦虑得分与随后需要糖皮质激素治疗或IBD疾病突然爆发和治疗升级有关［11］。加拿大的一项以人群为基础的研究发现，当IBD患者就诊的前3个月处于高水平压力时，疾病复发的风险增加了2倍以上［24］。伴有情绪障碍的IBD患者进行为期6个月的抗抑郁药物治疗，抑郁、焦虑、生活质量得分的改善以及CD活动指数改善更加明显［25］。与无情绪障碍的IBD患者相比，有障碍的IBD患者生活质量较低，症状出现的时间较早，且有更早诊断为IBD的趋势［26］。Vidal等［27］对IBD患者随访6个月，Logistic回归分析显示抑郁和焦虑障碍非IBD复发的独立预测因素。

2.2 IBD情绪障碍情况及其发生机制多项研究表明消化道疾病也常伴有情绪异常，50%的肠易激综合症的患者伴有情绪障碍［28］，超过15%的IBD患者伴有心理障碍，且CD的抑郁患病率高于UC［10］。IBD患者疾病活动时焦虑、抑郁的发生率更高，可达到缓解期的2～3倍［10］。IBD患者的焦虑、抑郁均与知觉压力有关，但与心理障碍相关的其他因素在CD和UC各不相同［29］。研究缓解期IBD患者发现CD患者焦虑与无社会经济能力相关，抑郁与病程、无社会经济能力相关；UC患者中，焦虑和/或抑郁无显著相关因素；但收入有可能与抑郁有关［30］。

IBD情绪障碍机制研究较少，且均是基于CD小鼠模型的研究［31-32］。伊朗的CD小鼠实验发现小鼠强迫游泳试验不动时间明显增加，海马肿瘤坏死因子α（tumer necrosis factor-α，TNF-α）、一氧化氮合酶、亚硝酸盐含量显著增加，NOS抑制剂的早期使用降低了CD小鼠的不动时间，也可降低海马组织中TNF-α和亚硝酸盐的含量［31］。由此可见肠道的NO通路参与了CD小鼠模型行为绝望。美国的CD小鼠模型实验发现焦虑和抑郁行为与海马能量代谢和炎症状态的改变有关［32］。具体表现为CD小鼠强迫游泳实验中不动时间的增加，蔗糖偏好实验中糖类摄入减少，高架十字迷宫实验中进入开放臂次数减少及停留时间缩短；海马中炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α、Tlr-2、Tlr-4）相关基因表达增加，同时发现海马参与能量代谢的线粒体功能紊乱。IBD情绪障碍具体通路尚未完全阐明，患者情绪障碍的相关机制研究仍旧缺乏。

3 肠道菌群在脑-肠轴中的作用

人类微生物群落和精神病理学发展之间的微妙平衡尤其有趣，因微生物群落易被外部因素改变，如饮食、接触抗生素、睡眠模式紊乱。一项大规模的人口研究报告称，单疗程抗生素治疗会增加患者出现抑郁和焦虑的风险，并随着暴露次数的增多而升高［33］。

肠道微生物在神经系统的生长及成熟中发挥很大的作用，能促进血脑屏障形成、髓鞘形成、神经发生和小神经胶质细胞成熟，同时也调节动物行为的许多方面。动物实验表明无菌小鼠和抗生素诱导的肠道菌群失调的成年大鼠抑郁行为增加，焦虑样行为认知受损［14］。

肠道微生物的紊乱导致脑功能及结构的改变，可能是通过细菌代谢产物及脑肠肽变化来实现的。肠道细菌产生短链脂肪酸促进小胶质细胞的成熟，色氨酸可能通过抑制5-羟色胺的水平来影响行为，近期发现色氨酸还可通过抑制星形胶质细胞导致的脑部炎症［34］。Hoban等［35］发现抗生素处理的成年大鼠中枢神经系统单胺类神经递质浓度、皮质激素释放受体1和糖皮质激素受体mRNA水平的改变。此外，还发现了脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表达的变化。来自中国的一项研究发现丁酸梭状芽孢杆菌治疗轻度应激的雄性C57BL/6小鼠明显改善了糖皮质激素诱导的小鼠抑郁样行为，颅内5-HT、胰高血糖素样肽1受体含量升高，BDNF表达上调［36］。

越来越多的安慰剂和益生菌随机对照实验关注到益生菌对情绪、认知及脑功能的影响。小鼠试验中，益生菌可减轻小鼠的焦虑和社交恐惧［37］。无菌小鼠口服植物乳酸杆菌PS128显著增加了在旷场试验中行走的总距离，减少了在高架迷宫试验中闭臂时间，PS128摄入显著增加了纹状体中血清素和多巴胺的水平，这些结果提示，PS128可引起情绪行为的改变。行为变化与纹状体单胺类神经递质增加有关［38］。通过fMRI检查发现，食用发酵牛乳并加用益生菌健康妇女，在接受情绪面孔识别测验时，脑活动产生更加显著的变化［39］。服用多种益生菌（2种双歧杆菌和5种乳酸菌）的健康受试者对悲伤心境的消极认知显著减少［40］。

4 IBD脑功能变化

基于脑-肠轴互动，神经影像学揭示功能性胃肠病脑部异常位于边缘系统。杏仁核是边缘系统的核心脑区之一，在功能性胃肠病活性增高。杏仁核环路在情绪调节、感觉信息调节及情绪刺激时内脏信息处理中起重要作用。IBD缓解期同样存在肠易激综合征样症状。Rubio等［41］在研究缓解期CD患者大脑对直肠不适的反应时发现，患者的扣带回、脑岛、杏仁核和丘脑激活明显，随后海马、前额叶和次级体感皮层激活，证实了CD患者与感觉、认知和情绪产生和调节相关的脑区过度激活。

脑岛负责体表和内脏感觉，控制内脏和自主神经活动，对疼痛感知至关重要；扣带回中部则是疼痛的下行调节系统的组成部分。脑局部一致性（ReHo）是用来评估静息状态下的脑活动特征。调查指出，伴或不伴腹痛的CD患者的ReHo有差异：缓解期伴有腹痛的CD患者，脑岛、中间扣带回皮层、辅助运动区的ReHo值低，颞极则ReHo值偏高；而无腹痛的CD患者，海马/海马旁回的皮质ReHo值低，背内侧前额叶皮层ReHo值高［42］。

脑默认网络包括前额内侧、前扣带回、后扣带回及双侧顶下叶等脑区，这些脑区负责情绪调节和自我参照加工。Thomann等［43］使用fMRI观察到缓解期CD患者的多重内在神经网络功能紊乱，监测到CD患者存在脑默认网络的异常连接，同时发现扣带回的活性与焦虑评分明显相关。首次提供了CD内神经网络连接损伤的证据，并提示自我参照神经网络的异常。这些发现解释了CD患者为何会有自我情感和躯体状态的敏感性增加，并为IBD患者为焦虑症状高风险人群提供了证据。

另一项通过近红外光学来测定氧合血红蛋白浓度，从而显示大脑皮层的变化的研究指出，UC患者氧合血红蛋白浓度低于健康对照组，但在CD患者中没有发现差异。该实验也评估了IBD患者和健康对照组的抑郁量表评分、BDNF水平，发现IBD患者和健康对照组无差异。UC组的脑活动的减少，表明UC和CD在脑功能上存在明显差异［44］。研究发现IBD患者常伴有神经心理障碍，同时焦虑和抑郁是疾病恶化和复发的危险因素［45］。此外，一项前瞻性研究同样证实精神疾病与IBD进程之间存在相关性［46］。

5 结语与展望

使用问卷来评估IBD患者的神经心理障碍程度具有很强的主观性，fMRI能实时监测脑部尤其是调控情绪的脑区活动变化，可为IBD患者是否伴有心理障碍提供更为客观的证据。通过fMRI研究IBD脑功能变化，可更深入地探索IBD脑-肠轴互动作用。IBD患者的脑区变化已经被证实，但连接脑-肠-肠道菌群轴的系统研究较少。同时，脑变化的人群研究试验不应局限在影像的层面，血清脑肠肽，如5-羟色胺、血管活性肠肽、降钙素基因相关肽，在这个轴线的变化应该引起更多的关注。肠道菌群的紊乱有可能是脑肠肽异常分泌导致脑区变化的原因之一，因此益生菌治疗IBD可能是通过调节肠道菌群、改变代谢产物组成，从而影响脑功能，而脑功能的改善促进疾病缓解的诱导与维持。因此IBD患者脑-肠-肠道菌群轴的研究，有可能为IBD的发病机制研究及诊治提供新的方向。