血非对称性二甲基精氨酸水平对短暂性脑缺血发作患者脑卒中的预测作用

雷 琦，惠 晶，朱婷鸽

0 引 言

短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）和缺血性脑卒中是临床最常见的脑血管病类型［1］，且两者之间的关系密切，约50%的脑卒中患者发病前有TIA病史，而约1/3的TIA患者可进展为脑卒中［2］。二级预防是降低卒中发生率、改善预后的重要手段，而采取有效手段对TIA患者的临床转归进行评估具有重要意义。非对称性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）是机体的一种蛋白质代谢产物，能够竞争性地抑制一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS），减少血管内皮细胞 NO的合成，从而导致内皮功能紊乱［3］。近年，有关ADMA与动脉粥样硬化、脑血管疾病之间的关系越来越受到重视。然而，这些研究多属于缺血性脑卒中患者的病例对照研究或横断面研究［4-6］，关于ADMA与缺血性脑卒中之间的因果关系及ADMA对TIA患者临床结局的影响仍然难以确定。因此，本研究探讨血ADMA水平对TIA患者缺血性脑卒中的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2015年1月至2017年12月陕西师范大学学府医院内科和西安医学院第二附属医院神经内科诊治的288例TIA患者为研究对象。纳入标准：①符合TIA的诊断标准［7］；②年龄≥18岁。排除标准：①既往有卒中病史、癫痫、颅内占位性病变者；②高血压脑病、颅内动脉炎；③严重痴呆；④合并其他严重疾病如恶性肿瘤、心肺功能不全、肝肾功能不全者；⑤拒绝参与本研究者。本研究经过陕西师范大学学府医院伦理委员会批准（批准号：2014-75），患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集研究对象的一般资料，包括性别、年龄、吸烟史、病史（高血压病、心房颤动、血脂异常、糖尿病）、BMI、ABCD2评分、发病至就诊时问、TIA发作频率和所用药物。BMI＞28 kg/m2为肥胖［8］。ABCD2评分由同一个研究者完成。ABCD2评分：A为年龄：≥60岁，1分；B为血压：收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg，1分；C为临床特征：一侧肢体无力，2分，言语障碍但无一侧肢体无力，1分；D为：①症状持续时间：≥60 min，2分，10～59 min，1分，＜10 min，0分；②糖尿病：有，1分。评分范围为0～7分，0～3分为低危；4～7分为高危［9］。

1.2.2 ADMA检测患者入院24 h内采集清晨空腹静脉血2 mL，室温凝固2 h后，1000 r/min离心10 min收集血清，置于-20℃冰箱保存备用。采用ELISA法，应用Bio-MedicalAssay公司的人ADMA试剂盒和全自动酶标仪检测患者血清ADMA浓度。根据血ADMA中位数将患者分为低ADMA组（ADMA＜0.62 μmol/L，n=143）和高ADMA组（ADMA≥0.62μmol/L，n=145）。

1.2.3 随访以电话随访为主。随访开始于2015年4月1日，随访间隔为3个月，随访终点事件为缺血性脑卒中，随访截止日期为2018年12月31日，随访时间为24（3～45）个月。缺血性脑卒中的诊断依据中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014［10］。失访、死亡的数据为删失数据。

1.3 统计学分析采用SPSS 16.0统计软件进行分析。计量资料采用平均数±标准差（xˉ±s）或中位数（四分位间距）表示，分类变量采用［n（%）］表示。生存率估算应用Kaplan-Meier法，2条生存曲线之间的比较采用log-rank检验，采用单因素和多因素Cox比例风险回归分析缺血性脑卒中的危险因素。以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料本研究入组TIA患者基线资料见表1。

2.2 缺血性脑卒中发生情况低ADMA组和高ADMA组随访期间分别有3例、7例患者行颈动脉内膜切除术或血管内支架置入术，故对低ADMA组和高ADMA组的140例、138例进行生存分析。低ADMA组3例死于肿瘤、3例因意外伤害失访；高ADMA组有2例死于心肌梗死、1例死于其他疾病。低ADMA组、高ADMA组分别21例、32例发生缺血性脑卒中，无卒中生存时间分别为18（6～36）个月、9（3～33）个月。2组无卒中生存率差异有统计学意义（P=0.043），见图1。

表1 入组TIA患者基线特征Table 1 Baseline characteristics of TIA patients

图1 TIA患者的无卒中生存曲线比较Figure 1 Comparison of stroke-free survival curves in TIA patients

2.3 血ADMA水平对TIA的影响单因素Cox回归分析表明，年龄≥60岁、高血压病、糖尿病、频发TIA、高ABCD2评分和高ADMA是影响缺血性脑卒中发生的因素（P＜0.05），见表2。多因素Cox比例风险模型分析显示，频发TIA、高ABCD2评分和高ADMA是缺血性脑卒中发生的危险因素（P＜0.05），见表3。

表2 TIA患者影响缺血性脑卒中的单因素Cox回归分析Table 2 Cox regression analysis of univariate factors affecting ischemic stroke in TIA patients

表3 TIA患者影响缺血性脑卒中的多因素Cox回归分析Table 3 Cox regression analysis of multiple factors affecting ischemic stroke in TIA patients

3 讨 论

TIA作为卒中的高位因素，是血管风险的象征，且未经治疗的TIA在未来5年内约有24%～29%的病人进展为脑卒中，50%的缺血性卒中患者有TIA病史［11］，可视为脑卒中的前兆征象之一。但目前我国TIA的诊治存在“低估、误判”现象，住院率不到10%，远低于发达国家水平（26%）［12］。研究表明，TIA的发作越频繁，每次发作持续的时间越长，发生缺血性卒中的几率就越高［13-14］。因此，TIA后进行恰当的临床评估和治疗可以降低TIA后卒中风险。所以识别及治疗高危TIA患者，具有重要的临床和预防医学意义。

国外文献报道，血浆ADMA与脑梗死之间存在相互作用的病理生理关系，缺血性脑卒中患者血浆ADMA水平较健康对照组高［15-16］。因此，本研究以ADMA为切入点，对参与者进行了长时间的前瞻性随访，结果发现，低ADMA组和高ADMA组无卒中生存曲线差异有统计学意义，提示ADMA水平是影响TIA患者长期预后的一个指标，高ADMA患者更易在短期内发生缺血性脑卒中。本研究应用单因素和多因素Cox回归分析校正传统的脑卒中危险因素之后，高ADMA仍表现为缺血性脑卒中的危险因素，进一步证实了ADMA对TIA患者预后的不良影响，提示ADMA可作为TIA患者卒中风险的生物标志物，独立于传统的危险因素。国内外有关TIA患者ADMA的研究很少。国内张远锦等［17］研究表明，ADMA是TIA后发生脑梗死患者ABCD2评分强有力的关联因素，提示ADMA与脑卒中关系密切，与本研究结果相似。日本学者以健康的女性和中年男性为研究对象，通过数学模型的方法估算卒中风险，结果提示检测ADMA水平可能有助于识别卒中高危人群［18-19］，也支持本研究的结果。

本研究结果显示，针对ADMA水平升高的患者，筛查ADMA水平有助于TIA预后的判断和进一步筛查脑卒中的高危患者，有助于降低该类人群的卒中风险，加强随访和干预可能对于脑卒中的预防有一定的意义。本研究能够较好地论证ADMA与脑卒中之间的因果关系；但为了减少研究对象的异质性，排除了既往有脑梗死病史的患者，这缩小了适用范围，无法判定ADMA与复发性卒中的关系。此外，本研究在分析过程中剔除了行手术治疗的患者，虽然例数很少，也可能对结果产生一定的影响。

综上所述，本研究通过血清ADMA水平前瞻性地预测TIA患者发生缺血性脑卒中的影响，明确了ADMA作为TIA患者发生缺血性脑卒中的危险因子，在脑卒中发生和发展中所起的作用，对于判断预后和指导治疗具有一定的意义。