血浆同型半胱氨酸、叶酸与冠状动脉粥样硬化的关系研究进展

陈吉虎

天津市武清区中医医院 (天津 301700)

伴随社会经济水平的发展与人们生活方式的转变，心脑血管类疾病对人类健康的威胁逐渐提升，其发病率与病死率已跃居我国首位。冠状动脉粥样硬化为心脑血管疾病发生与发展的基础病变。同型半胱氨酸对冠状动脉粥样硬化的影响逐渐从高血压、高血脂、糖尿病等传统风险因素中脱颖而出[1-2]。高同型半胱氨酸血症能够借助诸多机制引发冠状动脉粥样硬化，从而造成心脑血管事件发生，是冠状动脉粥样硬化的一个独立高危因素；叶酸水平过低亦会造成动脉粥样硬化，通过补充叶酸能够降低心脑血管事件发生风险，抑制疾病发展[3]。现就同型半胱氨酸、叶酸与冠状动脉粥样硬化的关系进行综述。

1 同型半胱氨酸与叶酸代谢

1.1 同型半胱氨酸代谢

同型半胱氨酸在身体内的代谢包含转硫过程与甲基化过程，而此过程均需在B族维生素与叶酸调节下进行。其中甲基化过程指同型半胱氨酸通过蛋氨酸合成酶所用，借助维生素B12，并以N5-甲基四氢叶酸为甲基载体，甲基化后形成蛋氨酸，从而降低同型半胱氨酸水平。转硫过程指维生素B6借助β-胱硫醚合成酶的催化作用形成硫胱醚，然后通过硫胱醚裂解酶作用生成α-酮丁酸与半胱氨酸。徐冬新和傅颖[4]研究指出，总胆汁酸、超敏C反应蛋白、同型半胱氨酸及血脂水平异常均与冠状动脉粥样硬化性心脏病密切相关，对高脂血症患者实施早期干预可以预防冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生。

1.2 叶酸代谢

叶酸亦称蝶酰谷氨酸，食物所含叶酸多经小肠被水解，产生蝶酰单谷氨酸。叶酸无法由人体合成，仅可由食物或药物中获得，可在细胞内转化成N5-甲基四氢叶酸，参与蛋氨酸循环。张龙等[5]报道，北京社区人群男性的血浆叶酸中位数明显较女性低。此外，饮酒、吸烟等不良行为亦影响叶酸水平。周子逸等[6]对华东地区45～75岁农村高血压人群进行研究，通过搜集高血压患者相关资料，整理其吸烟情况，发现吸烟可致身体叶酸水平降低，存在吸烟接触史患者需补充叶酸，预防心脑血管疾病发生。

2 同型半胱氨酸与冠状动脉粥样硬化的相关性

同型半胱氨酸是存在细胞毒性的一种含硫氨基酸，为半胱氨酸与蛋氨酸代谢时关键的中间产物。通常空腹情况下血浆内总同型半胱氨酸水平为5～15 μmol/L，当同型半胱氨酸水平超出15 μmol/L则为高同型半胱氨酸血症[7]。作为冠状动脉粥样硬化发生的独立风险因素，同型半胱氨酸水平升高所致的内皮功能障碍、氧化应激及血栓形成增多情况与动脉粥样硬化斑块进展密切相关。

2.1 内皮功能障碍

高同型半胱氨酸血症对内皮功能影响严重，同型半胱氨酸能够对内皮细胞直接产生毒副作用，使炎症介质大量释放，造成内皮功能障碍。内皮功能障碍导致身体内血管收缩物质变多，血管舒张物质减少，血管的顺应性降低且张力增加，最终导致血管壁变厚，管腔扩张，动脉壁的弹性下降。谢荣章和叶伙梅[8]研究指出，血清同型半胱氨酸水平与颈动脉内膜厚度正相关，即同型半胱氨酸水平越高，颈动脉内膜越厚。

2.2 氧化应激反应

研究指出，同型半胱氨酸可促进同型半胱氨酸上巯基氧化形成的氧衍生自由基及氧化氢生成，从而造成血管内皮损伤，该过程容易促使低密度脂蛋白氧化，形成大量泡沫细胞，加厚血管壁，造成血管闭塞[9]。梁涛等[10]研究氧化应激和高同型半胱氨酸血症之间的关联，得出结论，高同型半胱氨酸血症患者体内氧化与抗氧化作用失衡，使自由基清除能力下降，导致自由基大量聚积于人体，加剧组织与细胞损伤，而通过对总抗氧化能力、超氧化物歧化酶、丙二醛等指标检测，能够为高同型半胱氨酸血症疾病的预防和治疗奠定基础。

2.3 平滑肌细胞增生

同型半胱氨酸能够借助神经直接产生毒性作用，损伤内皮功能与平滑肌功能，引发微血管病变。纪昕等[11]通过对同型半胱氨酸促进人主动脉平滑肌细胞增殖作用与其分子机制进行研究，得出结论，同型半胱氨酸能够增强P13K/Akt信号通路分子与关键蛋白表达，对早期生长反应因子Egr-1产生促进作用，对人主动脉平滑肌细胞产生诱导作用，促使动脉粥样硬化。平滑肌细胞增生是冠状动脉粥样硬化事件出现的中心环节，同时也是动脉粥样硬化较显著的特征之一，平滑肌细胞增生水平越高，则血管面对粥样硬化现象的表现越活跃。

3 叶酸与冠状动脉粥样硬化的相关性

低浓度叶酸容易造成冠状动脉粥样硬化，叶酸不足可导致高同型半胱氨酸血症的发生，同时可增加高血压与血栓形成风险，而补充叶酸对受损内皮功能具有修复作用。通过维生素B12及叶酸干预能够使纤维蛋白原、同型半胱氨酸等水平降低，同时可提高一氧化氮水平，从而减少血栓事件，长期坚持补充叶酸对血管内皮功能及自主神经功能均有改善作用，可延缓动脉粥样硬化，降低心脑血管事件发生率。

3.1 依赖同型半胱氨酸途径

颜因等[12]通过对100例急性脑梗死患者提供叶酸及维生素B12治疗，比较血管内皮功能、同型半胱氨酸水平，发现使用叶酸与维生素B12对急性脑梗死患者血清同型半胱氨酸水平具有降低作用，可改善血管内皮功能。由于同型半胱氨酸能够借助本身毒性作用对内皮细胞产生损伤，致使在冠状动脉粥样硬化发生、发展过程中血管内皮功能异常。彭慧等[13]研究进一步证实，叶酸与维生素B12联合运用可优化高血压伴高同型半胱氨酸患者血生化指标，减轻颈动脉的硬化程度，降低脑卒中风险。

3.2 非依赖同型半胱氨酸途径

叶酸对内皮功能的保护作用也能够不依赖同型半胱氨酸，具体作用机制总结如下。(1)抗感染：张辉等[14]对36只ApoE7小鼠进行随机分组研究，将其分为模型对照组、叶酸+维生素B12组及高蛋氨酸组，并选择12只雄鼠作为正常对照组，结果发现，ApoE7小鼠B1重复序列出现DNA低甲基化改变，且与血清S-腺苷甲硫氨酸负相关，表明S-腺苷甲硫氨酸能够作为血管动脉粥样硬化判断的生物学指标。(2)氧化应激的改善：叶酸能够提高黄素腺嘌呤二核苷酸水平，从而使亚甲基四氢叶酸还原酶活性降低，抑制氧自由基生成，借助自身抗氧化效用改善内皮功能[15]。

4 结论

冠状动脉粥样硬化为心脑血管类疾病的高危因素，高同型半胱氨酸血症具有多种途径引发冠状动脉粥样硬化，通过服用B族维生素与叶酸可降低高危心血管疾病患者同型半胱氨酸水平，提高叶酸量，进而能够阻止或延缓冠状动脉粥样硬化的发展。