理想胰岛素的新选择：甘精胰岛素300U/mL—对《甘精胰岛素(300U/mL)的药代学和药效学特征》的点评

纪立农

北京大学人民医院内分泌科，北京 100044

1 理想基础胰岛素的特点

1型糖尿病患者和绝大多数2型糖尿病患者需要接受胰岛素治疗，多个权威指南推荐，基础胰岛素可为胰岛素起始治疗首选方案。2018美国临床内分泌医师协会(American Association of Clinical Endocrinologists,AACE)与美国内分泌学会(American College of Endocrinology,ACE)联合共识声明：2型糖尿病综合管理方案中指出，2型糖尿病患者的降糖治疗，除了尽可能实现血糖达标以外，还应充分考虑治疗方案的耐受性和安全性，以及患者的接受程度[1]。由此可见，理想的基础胰岛素应具备降糖疗效强、低血糖风险小、体重增加少、患者依从性高等特点。

2 甘精胰岛素300U/mL(Gla-300)药代药动学特点

Gla-300是一种超长效基础胰岛素，每日只需注射一次，注射体积更小，溶解速度(从沉淀变成游离单体)更慢。与Gla-100相比，具有更长的药物维持时间。有研究结果显示，Gla-300“达到50%峰值的时间中位数”长于Gla-100[2]。经过8d的连续用药(0.4IU/kg)，Gla-300维持血糖稳定(＜5.8mmol/L)可达30h，而Gla-100只能维持25h。一些研究也证实，一旦连续多次给药后，血药浓度将达到稳定，且与Gla-100相比，Gla-300的胰岛素曲线离散分布得更平一些[2,3]。血糖体内变异性和平均血糖、低血糖事件正相关，变异的血糖增加了高血糖及低血糖风险的可能性[4]。同时，研究显示，血糖变异还可能促成体重增加，提高死亡风险[5]。研究发现Gla-300的日内、日间血糖变异度更低。Gla-300的峰-谷比也低于Gla-100(1.7vs2.3)[6]。这提示给药期间，Gla-300的血糖变异度更小，继发药物作用的血糖意外波动更小，也就意味着使用Gla-300的患者血糖波动更少。

3 Gla-300为胰岛素治疗方案提供新的选择

EDITION系列研究[7-10]选取糖化血红蛋白(Hemoglobin A1c,HbA1c)降幅作为主要终点值，其他次要终点值包括空腹血糖变化、HbA1c(＜6.5%，或＜7%)达标率、8点血糖监测变化、从基线到终点(6个月)的胰岛素剂量变化。结果显示，研究结束时，Gla-300与Gla-100对血糖控制水平相当(1型糖尿病HbA1c降幅为0.4%；2型糖尿病HbA1c降幅为0.8%)；Gla-300能够更加持续稳定的维持高浓度血清胰岛素水平；使用 Gla-300的患者夜间低血糖和一天内任意时刻低血糖出现机率更低、体重增加更少；Gla-300给药时间更灵活，更方便。低血糖反应是胰岛素治疗中重要的安全问题。对EDITION 1、2、3的荟萃分析[11]发现，Gla-300的累计低血糖事件、确认或严重低血糖事件以及夜间低血糖风险均低于Gla-100。在特殊人群方面，研究显示，在≥65岁的老年糖尿病患者中，Gla-300和Gla-100降低HbA1c的幅度相当[95%CI 0.00(-0.14%～0.15%)]，使用Gla-300的患者更少出现夜间低血糖或严重低血糖事件[12]。在肥胖人群中，对EDITION研究进行亚组分析[13]结果显示，在肥胖(BMI≥30kg/m2)患者中，Gla-300和Gla-100降低HbA1c的幅度相当[95%CI-0.01(-0.10%～0.07%)]，但总体低血糖[95%CI 0.91 [0.86%～0.96%)]和夜间低血糖[95CI 0.75(0.67%～0.85%)]风险更低，体重增加无明显差异。2019年欧洲糖尿病研究协会(European Association for the Study of Diabetes,EASD)年会上新公布的CONCLUED研究[14]结果提示，在接受基础胰岛素联用或不联用口服降糖药血糖水平控制不佳的2型糖尿病成人患者中，在主要终点36周维持期内总体症状性低血糖发生率的优越性方面，与Gla-300相比，虽然德谷胰岛素在数值上较低，但两组间无统计学显著差异。

综上所述，从Gla-300药代药动学特点可以看出，其具有作用时间长、血糖变异度低等特点，临床研究结果也证实了其的有效性和安全性。Gla-300为临床基础胰岛素治疗提供了一种新选择。