高敏心肌肌钙蛋白与心力衰竭关系的研究进展

黄 丽，张清潭

(滨州医学院附属医院老年医学科，山东 滨州 256600)

心力衰竭是各类心血管疾病的严重或终末阶段，致死率和致残率极高，5年生存率与恶性肿瘤相近，在世界范围内慢性心力衰竭患者住院后1年病死率为17%～45%[1]。随着人口老龄化日益加剧以及心血管疾病治疗技术的发展，心力衰竭的发病率不断增加，预计到2030年还会有近50%的增长[2]。未来几十年心力衰竭的治疗费用激增，这将会给社会经济带来巨大的挑战。因此通过非侵入性指标及时准确识别处于危险中的心力衰竭患者意义重大。体质指数、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、N端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级和贫血已经证明与心力衰竭患者的病死率及再住院率相关[3-4]。心肌细胞损伤早期肌钙蛋白浓度低，通过传统肌钙蛋白检测方法不易检出，延误了危重患者的诊治造成不良事件风险增加，而近年来高敏心肌肌钙蛋白(high sensitivity-cardiac troponin，hs-cTn)检测在灵敏度、特异度、分析精密度方面显著提高，能更早期、更准确发现心肌细胞损伤，为心力衰竭患者预后评估提供有用的价值[5-6]。现对hs-cTn与心力衰竭关系的研究进展进行综述。

1 hs-cTn的生物学特性

肌节是心肌收缩和舒张的基本单位，由粗肌丝和细肌丝构成。粗肌丝长约1.6 μm，主要由许多肌球蛋白聚合而成。细肌丝长约1.0 μm，主要由肌动蛋白(肌纤蛋白)、原肌球蛋白(原肌凝蛋白)和肌钙蛋白三种蛋白质构成，三者比例为7∶1∶1。肌钙蛋白由肌钙蛋白T(troponin T，TnT)、肌钙蛋白I(troponin I，TnI)和肌钙蛋白C(troponin C，TnC)3个亚单位构成，并由3个不同的基因编码。通过心肌细胞胞质中Ca2+浓度变化引起肌钙蛋白构象发生变化，从而导致肌肉收缩或舒张[7]。TnC是一个分子量为18 000的蛋白质，有Ca2+结合位点。TnT是一个分子量为35 000的不对称蛋白质，与分子量为23 000的TnI均为关键的调节蛋白。然而心肌TnC和骨骼肌TnC难以区分，只有TnT和TnI是心肌细胞特有的[8]。

hs-cTn检测是一项改进传统肌钙蛋白性能的检测方法，新一代hs-cTn检测方法的敏感性是传统检测方法的100倍[9]。2012年国际临床化学和实验室医学联盟建议hs-cTn应该在超过50%的健康受试者中检测到，最好在95%以上，目前还要求其第99百分位值不精密度即变异系数≤10%[10]。hs-cTn检测极限为ng/L数量级或更低[11]，这将有利于早期发现微小心肌损伤及心脏潜在病变，成为高危人群心肌标志物测定的有效手段。目前世界范围内普遍使用的是罗氏第五代hs-cTnT检测和雅培的hs-cTnI检测[12]。Haaf等[13]对hs-cTnT检测与第四代TnT检测以及TnI检测进行比较，认为hs-cTnT检测在长期病死率预测中最准确。

2 心力衰竭患者hs-cTn升高的机制

心力衰竭过程中有以下相关机制导致hs-cTn升高。①心肌细胞直接损伤：肌钙蛋白是心肌细胞特有的结构蛋白，在心肌细胞膜完整的情况下，心肌肌钙蛋白(cardiac troponin，cTn)不能渗透出细胞膜。而心力衰竭患者随着心脏泵血功能逐渐减低，心脏容量负荷增加，心肌纤维被动拉长异位，心肌细胞的通透性和完整性受到破坏，从而导致cTn从受损的细胞膜中漏出[14]。②与心内膜下心肌缺血相关的心肌细胞氧气供应与需求失衡：心力衰竭患者普遍存在贫血、低血压、快速或缓慢性心律失常，这些均可导致心肌氧供降低。同样，心力衰竭患者透壁压增高、心室顺应性下降以及心室重构(心肌肥厚或心腔扩大)均可导致心肌耗氧量增加[15]。因此，心肌细胞氧气供需失衡导致心肌细胞缺氧损伤、细胞膜通透性增高，cTn漏出细胞外。③内皮细胞功能障碍：血管内皮是覆盖血管腔的单层扁平上皮，具有很高的选择性和代谢活性，并且具备维持血管内环境稳定、调节血管收缩和舒张、维持机体凝血纤溶系统平衡、调控血管平滑肌的生长、抗炎等作用。心力衰竭患者交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，引起一氧化氮生物利用度降低和血管壁内活性氧类过度形成，内皮一氧化氮在心肌细胞收缩中起重要作用，包括直接影响兴奋-收缩偶联、突触前及突触后自主信号的调节和线粒体呼吸的细微调节等过程，一氧化氮平衡改变可加速心肌肥大至心肌缺血的进展。由于血管内皮细胞功能障碍导致心肌细胞缺血损伤，进而引起cTn释放。内皮细胞功能障碍是导致心力衰竭患者冠状动脉损伤进行性发展和全身血液灌注下降的重要原因，从而引起心力衰竭病死率增加[16-17]。④心肌细胞凋亡：细胞凋亡是一种基本的细胞自主有序死亡过程，心力衰竭的发生与心肌细胞凋亡增强相关，研究表明随着心肌细胞凋亡增强，cTn释放不断增加[18]。凋亡细胞中心肌收缩蛋白的水解可导致肌钙蛋白释放，循环中神经激素如儿茶酚胺类、肾素的毒性作用，炎性细胞因子的释放均可促进心肌细胞凋亡[19]。⑤肾功能不全：肾功能不全是心力衰竭患者肌钙蛋白升高的一个重要因素[20]。心力衰竭患者中肾脏疾病比较常见，肾功能不全时肾血流量下降，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统可引起心脏和血管重构，进而导致心肌细胞纤维化；同时由于水钠潴留引起容量负荷过重，心肌细胞做功及心肌氧耗量增加，进一步导致心肌细胞肥厚；此外，尿毒症毒素在体内不断堆积，对心肌细胞产生直接毒性作用引起心肌细胞损伤。根据肌钙蛋白的分子量，其清除不依赖于肾小球的滤过，所以考虑慢性肾脏病患者循环中大量肌钙蛋白是由于潜在的结构性心脏病或对心肌细胞的毒性作用导致的。deFilippi等[21]研究表明慢性肾脏病患者的hs-cTnT和hs-cTnI升高是普遍存在的，这是由潜在心脏疾病和肾脏疾病共同导致的。此外，Bansal等[22]研究发现慢性肾脏病患者hs-cTn水平越高越容易并发心力衰竭(HR=4.77，95%CI2.49～9.14，P<0.001)。基于hs-cTn对终末期肾病患者的预后价值，全国肾脏基金会疾病预后质量倡议将hs-cTn作为终末期肾病病死率和危险分层的一个重要标志[23]。

3 hs-cTn与心力衰竭严重程度的相关性

临床上常用Killip分级、NYHA心功能分级以及LVEF等来评价心力衰竭的严重程度。hs-cTnT水平升高提示进行性的心肌损伤。Jaffe等[24]研究发现急性心力衰竭患者hs-cTn水平越高Killip分级越高。谷颖等[25]研究显示，慢性心力衰竭患者较健康对照组血清hs-cTnT明显升高，并随着心力衰竭程度的加重而升高；即使心功能处于代偿期的无症状性心力衰竭患者，左心房内径、左心室舒张末期内径、LVEF以及NT-proBNP均在正常范围内，血清hs-cTnT较健康对照组升高，说明已经存在心肌细胞损伤。因此，hs-cTnT对于心力衰竭患者早期心肌损伤程度的评价具有重要意义。Okura等[26]研究也发现血浆hs-cTn水平与慢性心力衰竭患者的NYHA心功能分级呈正相关，说明根据hs-cTnT水平可以判断慢性心力衰竭患者的心功能及病情严重程度。任凯等[27]通过研究发现，慢性心力衰竭组hs-cTnT、NT-proBNP、高敏C反应蛋白水平明显高于健康对照组，随着心力衰竭加重表达水平升高，且三者呈正相关，提示hs-cTnT、NT-proBNP、高敏C反应蛋白表达水平的变化与心力衰竭的严重程度有明显关系，反映了不同心功能不全级别的心肌损伤程度不同，心功能不全级别越高心肌损伤程度越明显。此外，慢性心力衰竭组中左心室重量指数、左心房最大容积指数显著高于健康对照组，且随着心功能受损程度的增加不断降低，血清hs-cTnT水平与左心室重量指数和左心房最大容积指数呈正相关，而与LVEF呈负相关。提示血清中hs-cTnT水平的提高在一定程度上可以促进心肌重构，从而导致心功能严重程度增加。方珊娟等[28]进行的一项前瞻性研究显示心脏结构和功能越差，血hs-cTnT水平越高，而且LVEF≤30%的心力衰竭患者hs-cTnT水平较LVEF>30%者明显升高。以上研究均证实hs-cTn水平随心力衰竭严重程度的增加而升高，hs-cTn是心力衰竭患者病情评估的可靠指标。

4 hs-cTn与心力衰竭预后

4.1hs-cTn与急性心力衰竭预后 随着hs-cTn检测的应用，即使是微量心肌损伤也可发现其水平升高。尽管不需要依据hs-cTn水平诊断急性心力衰竭，但不同hs-cTn水平对急性心力衰竭患者预后具有重要的评估价值。Diez等[29]采集187例排除心肌梗死的急性心力衰竭患者入院时的血清样本进行hs-cTn检测，分析hs-cTn与急性心力衰竭患者不良结局(90 d内因失代偿性心力衰竭再次入院率及90 d病死率)之间的关系。结果表明,几乎所有失代偿性急性心力衰竭患者均具有较高的hs-cTn水平,而且具有高hs-cTn的急性心力衰竭患者冠状动脉疾病及心室功能障碍是比较常见的，其临床不良结局发生率高。Escribano等[6]对621例因急性心力衰竭第一次入急诊科的患者进行hs-cTnT检测，中位随访时间1.2年，也发现hs-cTnT水平高的急性心力衰竭患者预后不良。Parissis等[30]在急性心力衰竭患者hs-cTnT水平与心源性死亡和因心力衰竭恶化再次入院关系的前瞻性研究中发现，hs-cTnT>0.077 ng/mL的患者病死率是hs-cTnT<0.077 ng/mL患者的7.2倍，hs-cTnT与急性心力衰竭患者死亡显著相关(HR=1.002，95%CI1.001～1.003，P=0.001)。Felker等[31]的研究连续入选1 074例急性心力衰竭患者，在入院即刻、入院2 d、5 d和14 d检测hs-cTnT，所有患者随访180 d，记录患者心源性死亡的发生情况，结果表明基础hs-cTnT、峰值hs-cTnT和hs-cTnT变化差值的增加均与心源性死亡密切相关。Zymlinski等[32]研究也表明，急性心力衰竭患者hs-cTnI变化差值的增加与心源性死亡密切相关。通过检测急性心力衰竭患者hs-cTn水平有助于识别以前被忽视的高危人群，即使小剂量的hs-cTn升高对急性心力衰竭患者的预后也具有预测价值。Wallenborn等[33]的研究纳入875例急性失代偿性心力衰竭患者，根据hs-cTnI水平分为3组(T1:hs-cTnI≤0.029 ng/mL、T2：0.030 ng/mL≤hs-cTnI≤0.065 ng/mL、T3：hs-cTnI≥0.066 ng/mL)，180 d后评估患者临床结局(全因死亡率)，结果显示，与低hs-cTnI浓度的群体(T1组)相比，hs-cTnI水平的提升(T2、T3组)与高病死率相关。以上研究均提示，hs-cTn对急性心力衰竭患者发生致死性不良心血管事件具有预测价值，因此通过hs-cTn水平可早期识别高风险人群、积极干预，降低患者病死率。

4.2hs-cTn与慢性心力衰竭预后 hs-cTn作为心脏生物标志物，在慢性心力衰竭患者的预后判断方面同样发挥关键作用。Egstrup等[34]对416例慢性收缩性心力衰竭患者(平均年龄71岁，平均LVEF 37%)联合检测hs-cTnT及NT-proBNP，平均随访4.4年，211例患者死亡。结果表明大多数慢性收缩性心力衰竭患者的hs-cTnT水平是升高的，hs-cTnT是优于NT-proBNP等临床标志物的预测因子，hs-cTnT水平升高的心力衰竭患者预后不良。Lok等[35]的一项前瞻性研究连续入选209例慢性心力衰竭患者，检测每例患者hs-cTnT、NT-proBNP、高敏C反应蛋白、生长分化因子15、半乳糖凝集素3，以全因死亡作为最终临床结局，中位随访时间8.7年，多因素分析结果显示hs-cTnT与慢性心力衰竭患者全因病死率独立相关(HR=1.27，95%CI1.06～1.53，P=0.008)，hs-cTnT的受试者工作特征曲线下面积为0.68，优于NT-proBNP的0.63。Grodin等[36]对504例已行择期冠状动脉造影的慢性心力衰竭患者采集血清样本，检测hs-cTnT、标准cTnI以及NT-proBNP，以全因死亡作为随访终点。结果表明采用高灵敏度的检测方法比传统方法可检测到更多的慢性心力衰竭患者，hs-cTn是慢性心力衰竭患者全因死亡的独立预测因素且具有更高的预测准确性。另有相关研究均得到了类似的结果。Gohar等[37]通过对新加坡LVEF减少的慢性心力衰竭患者853例和LVEF保留的慢性心力衰竭患者243例进行hs-cTnI、hs-cTnT、NT-proBNP检测，追踪患者的临床结局(全因死亡或因心力衰竭加重再次住院)。结果显示：两种hs-cTn与LVEF保留的慢性心力衰竭患者临床结局具有显著相关性；在LVEF保留的心力衰竭患者中，hs-cTnT较hs-cTnI和NT-proBNP提供更大的预后价值；与射血分数保留的女性患者相比，hs-cTnI与男性患者的临床结局具有更强的相关性。Aimo等[38]的Meta分析共纳入10项研究，旨在评估hs-cTnT对慢性心力衰竭的预后价值。结果显示，将已建立的危险指标(性别、年龄、缺血性与非缺血性病因、LVEF、NT-proBNP)加到预后模型中，hs-cTnT仍与全因死亡、心源性死亡及因心力衰竭反复住院均密切相关。该Meta分析中全因病死率的最佳截断值为18 ng/L，当hs-cTnT高于此浓度时，慢性心力衰竭患者全因死亡风险急剧增加。以上研究均显示，根据hs-cTn水平对慢性心力衰竭患者进行危险分层，有利于预测患者死亡风险，hs-cTn水平越高的慢性心力衰竭患者，越需要临床医师进行积极干预和药物治疗。

5 小 结

hs-cTn在心力衰竭患者的危险分层和预后中起关键作用，是具有巨大潜能的心脏标志物。目前，世界上大部分地区已将hs-cTn检测用于临床，hs-cTn以其较高的敏感性可以检测出心力衰竭患者中较低水平的cTn。但是未知的挑战依然存在，关于hs-cTn在人体中的释放机制，区分急性和慢性hs-cTn升高，以及年龄、性别、种族因素对hs-cTn参考范围的影响均有待更多的研究。因此，仍需进一步探索制订出标准化和统一化的hs-cTn检测方法，从而更好地指导临床工作。