关于多中心临床研究伦理审查模式的思考

陆 麒 伍 蓉

关于多中心临床研究伦理审查一直是国内外讨论的热点问题，也是临床研究相关各方(包括政府、申办方、研究机构、研究者和伦理委员会)共同关注的问题，伦理审查作为新药临床试验的重要环节，以如何的模式和方式，既达到提高伦理审查效率，又保证伦理审查质量，确保研究科学可靠，保证受试者的权益和安全，这也是药物临床试验管理规范(Good Clinical Practice,GCP)提出的需要共同遵循的准则。本文通过梳理国内外多中心临床研究伦理审查的现状及其存在的问题，对新政下多中心临床研究伦理审查如何实施提出思考和建议。

1 多中心临床研究伦理审查的现状

为促进药品医疗器械产业结构调整和技术创新，提高产业竞争力，满足公众临床需要，深化审评审批制度改革，鼓励药品医疗器械创新，2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(以下简称“两办《意见》”)，其中就完善伦理委员会审查机制和提高伦理审查效率，提出了两点重要意见。随后，2018年5月4日国家卫生健康委员会为贯彻落实两办《意见》，进一步完善伦理委员会工作机制，探索区域伦理委员会，提高多中心临床研究伦理审查效率，对《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》进行修订草案征求意见(以下简称《征求意见稿》)。

两办《意见》出台以前，国内多中心临床研究的伦理审查遵循国家食品药品监督管理局2010 年颁布的《药物临床试验伦理审查工作指导原则》(以下简称《指导原则》)中的表述，采取协作审查的机制，即“多中心临床试验的伦理审查应以审查的一致性与及时性为基本原则；多中心临床试验可建立协作审查的工作程序。研究项目实施前，组长单位伦理委员会负责审查试验方案的科学性和伦理合理性。各参加单位伦理委员会在接受组长单位伦理委员会的审查意见的前提下，负责审查该项试验在本机构的可行性，包括机构研究者的资格、经验，是否有充分的时间参加临床试验以及人员配备与设备条件等。研究项目批准以后，各中心的伦理委员会应对本机构的临床试验实施情况进行跟踪审查。”[1]

多中心临床研究需遵循同一个研究方案，并同步进行，那么就要求各个伦理委员会需及时开展伦理审查，并保持审查的一致性[2]。但各医疗机构伦理委员会在具体实施过程中，由于各地、各伦理审查委员会(institutional review board,IRB)遵循的操作规范和标准不一，审查工作及审查质量存在较大差异，带来的问题是相互间缺乏信任而导致重复审查，审查模式各异。主要有以下三种方式，各有利弊。

1.1 全会审查

全会审查是目前国内较多采取的模式，在无法评估单位审查质量的情况下，参加机构的伦理委员会基于对自身责任再次进行较为全面细致的审查，可以稳妥地保证本机构内受试者的安全与权益；但是带来的后果，即各家单位对试验方案会提出各种不同的修改意见，给申办者协调开展临床试验带来挑战，多次伦理审查导致有部分内容的不必要重复审查，使得伦理审查的周期长、效率低。有国外学者做过统计，重复审查所提出来的问题真正从受试者保护角度而言有重要意义的比例非常小，所以重复审查的意义不大。

1.2 备案

参加单位伦理委员会完全依赖组长单位的伦理审查，进行备案。不进行审查虽然减少了不必要的重复审查，但在目前组长单位伦理委员会审查质量尚且参差不齐的情况下，无法确保组长单位对试验项目的科学性与伦理性审查的充分性，以及组长单位对参加单位的设施条件、主要研究者以及团队的资质、能力、经验与时间，试验开展之后跟踪审查等内容均无法很好地进行控制和掌握。

1.3 快速审查

快速审查是一种比较适中的模式。组长单位伦理委员会负责审查方案科学性及伦理合理性等，参与单位伦理委员会参考组长单位的审查意见，主要审查该项目在本中心实施的可行性、研究人员资质以及知情同意书等，各伦理委员会负责对本中心的研究进行跟踪审查。在实际操作过程中组长与参与单位伦理委员会各自审查范围以及责任划分不清，还是会导致沟通和协调的困难[3-4]。因此，应该要求组长单位的伦理审查要具有一定的权威性，确保审查质量可靠有效，这样可以确保审查范围相对清晰，同时在审查过程中签订协作审查协议，避免责任不清的情况发生。

另外，在实际操作过程中，导致审查效率低下的其他原因，还有各个伦理审查流程和要求提供的材料不一；申办方或研究者提供的临床研究方案的质量问题也是重要的因素，反复的沟通和修改导致审查时间的延长，申办方和研究者对伦理委员会具体要求和解释不能正确理解等都或多或少地降低了伦理审查的效率。

2 国外多中心伦理审查的进展

以美国为例，尽管美国有比较完善的伦理审查体系，但在多中心临床试验的伦理审查方面同样面临与中国类似的效率低下等问题。在美国，递交到伦理委员会的研究方案相对成熟，质量也较高。IRB委员较多关注的是研究质量、受试者权益安全和利益冲突等问题，各机构伦理委员会对方案的修改非常少，最多的改动是知情同意中的伤害赔偿、个人隐私保护、各机构的标准用语或联系方式[4-5]。笔者在美国西部伦理委员会(Western IRB,WIRB)访学期间，作为他们机构伦理委员会成员亲历过伦理审查的环节和整个过程。多中心临床试验的各机构伦理委员会的重复审查及更改知情同意书会增加知情同意书的复杂性，使患者更加难以理解并导致招募困难。而各个机构的分别审查所需要增加的费用以及付出的时间等，与审查后做出的非关键性改变相比较而言是不值得的。

2.1 中心伦理审查

美国多中心临床试验具体采取何种伦理审查方式在之前的相关法规中并没有强制规定。有临床试验点的伦理委员会可以各自进行审查，也可以开展中心伦理审查(centralized review)的模式，此概念是 2006年美国健康与人类服务部以及食品药品监督管理局联合发布“多中心临床试验开展中心伦理审查(Using a Centralized IRB Review Process in Multicenter Clinical Trials)”指南中提出的，采用中心伦理审查模式，旨在避免申办方寻求那些审查能力不足，更容易通过的伦理委员会来开展项目，避免所谓的选购伦理委员会(IRB shopping)的现象出现。同时，多中心临床试验采用中心伦理审查模式能够更好地提高伦理审查的效率。这里提到的中心伦理，即Central IRB是一个临时组成的伦理委员会对各试验机构从初始审查到研究结束的科学性监控、方案一致性把握以及知情同意书要素审查等负责[5]。

尽管如此，但美国国内采用中心伦理审查模式并不普遍。主要原因：(1)意见不一致时协调困难，除非是没有伦理委员会的研究机构。(2)各机构伦理委员会的工作流程不一致，需要调整各自的表格、知情同意书模板以及标准操作规程以适应中心伦理审查; 不同试验项目的中心伦理审查对机构伦理委员会的要求不一，导致各项工作过于复杂化。(3)采用中心伦理审查机制之后，各机构伦理委员会对研究项目不再进行监管，对试验项目的开展失去控制，作为参加单位的伦理委员会，有时候可能需要纠正中心伦理委员会的工作失误，以及各中心伦理委员会电子管理系统不对接等。(4)各中心的伦理委员会存在害怕失去利益(如审查经费)、监管责任界定不清、审查质量不过关以及中心审查可能不适应本地区情况等的担忧[5]。

2.2 单一伦理审查

2011年，为大力推进临床研究的开展和新药研发工作，要求在整个行业推行相关促进政策，提升药物研发的效率，单一伦理审查(Single IRB Review)概念在美国联邦受试者保护通则(Common Rule)修订内容中出现，新版美国联邦受试者保护通则(Common Rule)修订原则之一是提高伦理审查效率，减少研究者负担，倡导多中心临床研究采取Single IRB的审查模式。Common Rule出台后，一直没有具体实施，之前的多中心临床研究采取独立的第三方伦理审查机构委托审查的模式。新法规出台后，美国国立卫生研究院(National Institute of Health, NIH)率先出台相关规定，凡是美国NIH项目资助的研究必须采取Single IRB的审查模式。同时，NIH设立网络审查系统,基于信息化平台的伦理委员会，即SMART IRB用于进一步推进该项法规和措施的实施。目前，美国有包括哈佛、耶鲁、杜克和霍普金斯大学以及WIRB等522家著名高校和独立伦理审查委员会加入到SMART的审查体系中。尽管该模式还在探索过程中，但是从一定程度上避免了重复审查的工作。

单一伦理审查，是在持续保护公众健康与安全的基础上简化伦理审查管理的程序，它不是用一个IRB来替代的概念，而是在SMART IRB的基础上进行协调和沟通，通过自荐或推荐同行内公认的伦理委员会作为主审，即在项目提交最初就选择和确定最适合伦理委员会作为审查这个项目的主审伦理委员会，不需要在其审查结束后各家伦理委员会再进行确认是否可以接受，而是提前到签署协议时就认可，在流程上提高审查效率。

作为主审伦理委员会，承担了主要审查的责任以及过程管理的责任，因为美国IRB的整体实力和审查能力相对比较平衡，主审伦理委员会能够有一定的人力和物力保证其过程监管，所以采用Single IRB的审查模式在美国可行。当然，在实施过程中，也存在一定的问题，如各中心伦理委员会承担责任如何清晰划分，各中心委员会知情同意书模板不一致可能造成重复审查，审查费用如何计算等问题还在不断讨论和研究中。新法规的出台加上NIH的积极响应，为美国伦理审查体系的改革提供了一针强心剂。在美国伦理审查水平相对比较一致的情况下，采取单一伦理审查能够切实提高效率，不会降低审查质量。

3 开展多中心临床研究伦理审查的模式思考

综上国内外多中心伦理审查模式的利弊，核心问题是提高审查效率的同时，更需要确保审查的质量，确保在临床试验受试者保护的环节中不会缺位。两办《意见》中就“提高伦理审查效率”提出，在我国境内开展多中心临床试验的，经临床试验组长单位伦理审查后，其他成员单位应认可组长单位的审查结论，不再重复审查。国家卫生健康委员会的《征求意见稿》中，就多中心临床试验伦理审查，提出“多中心临床试验研究施行单一伦理审查，承担单一审查的伦理委员会对生物医学研究方案的科学性、保护受试者合法权益和促进生物医学研究规范开展负有责任。”对此，需要进一步探讨的问题有如下几方面。

3.1 关于“应认可”的问题

首先“应认可”的前提，是基于各个伦理委员会的审查工作流程，以及审查的能力和水平相对平衡而言，但在目前我国伦理委员会发展和审查能力参差不齐以及在上述提及的现有模式的弊端尚未有效改善的情况下，是否又会出现新的问题，值得思考。

例如，目前多中心临床研究组长单位的选择是以学术地位而考量，而非此单位(机构)伦理委员会的质量和水平。对于申办方而言，为了减少沟通而带来时间上的延迟，是否可能会寻找伦理容易通过的单位作为组长单位，那么审查质量如何保证？如果对组长单位伦理委员会的审查结论有异议，但参与单位又必须接受的话，某些参与单位为了保证本单位临床试验的质量和安全，就会选择放弃参加此项研究，而恰恰这些单位无论在临床研究或是伦理审查质量上相对是可靠的和负责任的，这种情况下，是否会影响到整体的研究水平？

另外，关于责任主体的问题，根据临床试验管理规定，开展临床试验的机构需要承担主体责任(包括机构和伦理委员会)，那么在主体责任明确的情况下，参与单位会非常谨慎地对待或认可组长单位的审查意见(除非参与单位的伦理委员会较弱或者没有伦理委员会)，不会盲目认可。因此，分工和责任的明确显得尤为重要。

与此同时，“应认可”是有条件的认可，它还是一种协作审查的模式[6]。这个协作审查机制在2010年国家食品药品监督管理局的《指导原则》上已有明确阐述。为了提高审查效率，并且保证审查质量，以及组长和参与单位各行其责，笔者认为参与单位使用快速审查，是一种比较合理的模式。

快速审查在程序上相对比会议审查更简便，但要求在审查质量上同质化。快速审查需要解决的问题是伦理委员会必须对快速审查的概念、使用范围、如何审查以及作出决定的时间限定等要求明确，并在伦理委员会标准操作流程上加以体现。组长单位与各参加单位之间达成相应的协议，明确各方职责，就各自审查范围、工作程序和责任明确。参与单位原则上不对研究方案提出修改意见，除非参与单位伦理委员会认为有重大原则性问题时，可以通过及时沟通，并对沟通和反馈的时间上进行限定；若沟通无效或不采纳，伦理委员会可以做出不参加此项临床研究的决定。但对知情同意书等可以根据本单位的实际情况提出修改意见。

3.2 单一伦理审查

多中心研究伦理协作审查体系中关键是能找到一个同行公认的主审IRB，目前情况下如果能使用单一伦理审查模式来确定主审IRB，不失为一种可取的方法。由于单一伦理审查是基于信息化平台的基础上采用的共商机制和模式，所以构建信息化平台是首要任务，在此基础上进行沟通、协调、各方协议和职责的一致达成。但还需要考虑如下问题。

通过自荐或推荐同行内认可的伦理委员会作为主审，可以是组长单位、某一参与单位、某一区域伦理委员会，或约定的其他伦理委员会，关键是需要建立标准，如获得过第三方认证评估、在同行内的声誉度以及对于本次项目审查的学科领域优势等；此外，需要制定确定主审IRB的流程，明确主审IRB 与参与IRB之间的责任，签署分工职责协议。

接受Single IRB中的主审审查意见，关键还在于是否有明确公认的审查标准，以及对这个审查标准的把握度是否达成共识。参与单位伦理委员会应制定认可主审意见的程序，规定认可的审查方式(如快审或备案)

由于国内伦理委员会发展水平参差不齐，Single IRB不能像美国那样更多考虑的是如何提高效率，从人力和物力上无法做到跟踪全程监管，在实际中需兼顾效率和质量，从某种意义上说，还是一个协作审查, 采取Single IRB审查之后，各中心还需确定认可方式。所以，Single IRB审查体系中，确定主审IRB 非常关键和重要。另外，需明确单一伦理审查委员会的职责；明确临床试验组长单位、申办方与负责单一伦理审查的伦理委员会的关系以及各自职责等。

3.3 区域伦理委员会在多中心伦理审查中的角色

区域伦理委员会的职责是伦理审查[6]，与机构伦理委员会是相互独立的关系，而不是行政上下级关系。与机构伦理委员会平行并存，互为补充。

由于区域伦理委员会可以在一个地区集聚优势资源，选择医药和非医学专业背景比较强的担任委员，同时可以建立若干伦理审查小组, 因此，区域伦理委员会在理论上对方案的科学审查、风险/收益评估的能力更高。

区域伦理委员会可以在多中心临床试验伦理协作审查中作为主审伦理的角色，需承担审查方案科学性和伦理合理性的审查责任。同时，需签署协议明确与各个参与单位伦理委员会的职责划分。

区域伦理委员会可承担委托审查，进行全程监管。但是将面临审查信息不充分等缺陷(如研究者资质、能力，医疗条件和研究条件的信息不充分，非预期药物不良反应的信息等)，需要更多的实地访查，会面临审查成本增高，与研究机构的沟通方面等问题的挑战。

4 结语

随着科学技术的迅猛发展，伦理委员会在临床试验受试者保护体系中担任了非常重要的角色，但是维护受试者的权益和安全的责任，确保研究的科学和可靠是医疗(研究)机构、研究者、伦理委员会和研究相关方的共同责任。申办方或研究者需要提升临床研究能力，提高临床研究方案的质量，加强相关法规、伦理准则和规范的培训，以加强与机构、伦理委员会沟通效率；伦理委员会需要加强自身审查能力建设，规范工作流程，提高工作效率。建立健全伦理委员会资质准入、认证体系建设和持续评估机制，才能逐步推进伦理审查的互认。