多重耐药菌致颅内感染患者的药学监护

吴健标，张春红

(1.浙江省台州市天台县人民医院药剂科，台州 317200；2.温州医科大学附属第一医院药学部，温州 325000)

细菌性脑膜炎是神经外科术后的严重并发症之一，发生率0.2%～5.5%[1]。尽管有更多有效、强效的抗菌药物用于临床，但由于早期诊断困难及细菌耐药性的增加，迄今细菌性脑膜炎的死亡率仍然很高，为25%～30%[2]。笔者对1例神经外科开颅术后多重耐药肺炎克雷伯杆菌颅内感染的病例进行分析，探讨临床药师在治疗过程中发挥的积极作用。

1 病例资料

1.1临床资料 患者，男，69岁，身高165 cm，体质量55 kg。既往身体健康，2015年10月25日因交通事故外伤致右侧颞枕叶血肿，于当地县级医院行开颅右颞枕叶脑内血肿清除+去骨瓣减压术，术前予以头孢呋辛(1.5 g，q12h)。术后持续神志昏迷、发热，术后第6天头部创口出现脓性液，先后予头孢他啶(2 g，q12h)、哌拉西林他唑巴坦(3.375 g，q8h)、万古霉素(1 g，q12h)、美罗培南(1 g，q8h)、氟康唑(0.2 g，qd)及甲泼尼龙、泮托拉唑、复方氯化钠注射液等治疗23 d，但感染控制不满意，于2015年11月17日转入温州医科大学附属第一医院治疗。

1.2入院体检 体温38.2 ℃，血压161/95 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，呼吸34次·min-1，心率90次·min-1，神志昏迷，格拉斯哥(GCS)评分5分，右侧颞部创口敷料可见渗出液，骨窗压力较高，头部切口已拆线，一处可见脓性分泌物。两侧瞳孔不等大，左侧2.0 mm，右侧3.0 mm，对光反射灵敏，刺痛下见双上肢屈曲过伸，双下肢未见活动，双上肢水肿明显。尾骶部皮肤见散在小愈合创面，表皮红润。

1.3辅助检查 当地医院实验室创口渗出液培养提示：肺炎克雷伯杆菌，血培养提示：表皮葡萄球菌，但均未见药敏结果与标本采集、报告时间。本院检查(2015年11月17日)降钙素原(PCT)：0.819 ng·mL-1，2015年11月18日，C反应蛋白(CRP)：76.2 mg·L-1，白细胞(WBC)10.1×109·L-1，中性粒细胞比率(N%)：87.6%。肝功能及生化：丙氨酸氨基转移酶(ALT)66 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶(AST)61 U·L-1，白蛋白21.0 g·L-1，总蛋白56.9 g· L-1，直接胆红素5 μmol·L-1，总胆红素9 μmol·L-1，肌酐58 μmol·L-1，尿酸121 μmol·L-1，尿素氮8.7 mmol·L-1，葡萄糖9.4 mmol·L-1。CT检查(2015年11月17日)：脑出血术后改变，右侧额部硬膜下积液。

1.4入院诊断 ①手术后切口感染；②颅内感染；③脑出血术后。

2 主要治疗经过与药学监护

入院后第2天转入重症监护室(ICU)，临床药师参与会诊，根据外院微生物培养结果与相关治疗指南协助医生共同制定抗感染方案：美罗培南2.0 g，q8h+万古霉素1.0 g，q12h+磷霉素8 g，q12h，均静脉滴注。另外医生结合患者情况给予退热、镇静、肠内肠外营养、利尿、化痰及呼吸机支持治疗。当天WBC10.67×109·L-1，PCT 0.737 ng·mL-1，CRP 75.5 mg·L-1。脑脊液检查：色黄，混浊，潘氏试验阳性，WBC 4000·μL-1；分叶核百分率 92%，蛋白定量 5505 mg·L-1；葡萄糖<1.11 mmol·L-1。治疗2 d后患者体温38.9 ℃，仍昏迷，WBC 10.17×109·L-1，脑脊液常规检查：黄色，浑浊，WBC 2760·μL-1，分叶核99%，蛋白定量3726 mg·L-1。转入ICU后第5天，脑脊液(2份)和创面渗液培养：均为多重耐药(MDR)肺炎克雷伯杆菌，复方磺胺甲唑敏感(S)，其余抗菌药均耐药(R)，无中介(I)，血培养阴性。停用万古霉素和磷霉素，改用替加环素50 mg q12h(首剂100 mg)静脉滴注+复方磺胺甲唑片0.96 g，鼻饲，q12h。治疗2 d后体温降至正常，脑脊液常规检查：蛋白质3041 mg· L-1，WBC 790·μL-1。PCT 0.264 ng·mL-1。入院后第8天患者体温又升高，并伴有少量痰鸣音。痰培养：MDR肺炎克雷伯杆菌药敏同脑脊液标本。脑脊液生化：葡萄糖(脑脊液)<1.11 mmol·L-1；蛋白质2819 mg·L-1；WBC 640·μL-1。其间血培养多次均阴性，G试验、GM试验、T-SPOT、隐球菌荚膜多糖抗原检查均阴性，脑脊液培养仍为MDR肺炎克雷伯杆菌，药敏结果仍与之前相同。继续原方案治疗之后体温在37.4～38.2 ℃波动。至入院第16天，患者昏迷，体温渐升高至38.7 ℃，脑脊液检查：蛋白质2838 mg·L-1，WBC 1700·μL-1，考虑脑膜炎治疗效果不理想，告知家属病危，在知情同意情况下给予替加环素5 mL(50 mg/100 mL)脑室引流管内注射，剩余剂量95 mL静脉滴注，其余药物不变。治疗6 d后，患者体温下降至正常，脑脊液检查：WBC 200·μL-1，蛋白质2012 mg·L-1，血WBC 9.01×109·L-1，均较前好转。之后按此方案治疗，病情稳定，于入院第30天转至神经外科继续治疗，至第35天，脑脊液检查：WBC 13·μL-1，蛋白质797 mg·L-1；血液WBC 7.71×109·L-1，其间无再发热，生命体征稳定，脑脊液细菌培养多次均阴性。继续治疗15 d后，患者出院，进行康复治疗。

3 讨论

3.1初始抗感染方案的选择 该患者发热，脑脊液蛋白、WBC均增加，葡萄糖下降，符合细菌性脑膜炎的表现，诊断为开颅术后继发的中枢神经系统感染。美国感染性疾病学会(IDSA)关于细菌性脑膜炎实践指南[3]推荐对于开颅术后继发的脑膜炎经验治疗方案为：万古霉素+头孢吡肟/头孢他啶/美罗培南。患者之前在外院创口渗液培养：肺炎克雷伯杆菌，血培养：表皮葡萄球菌。表皮葡萄球菌如果只有单瓶报告阳性，一般考虑污染可能性大。由于皮肤表面通常以革兰阳性菌更多见，另外根据脑脊病原学培养结果[4]，院内获得性脑膜炎中，革兰阴性菌占64.2%，最常见的依次为不动杆菌，肺炎克雷伯杆菌，铜绿假单胞菌和阴沟杆菌，故考虑肺炎克雷伯杆菌为可能致病菌。近年来克雷伯杆菌属细菌的耐药性有了很大变化，监测数据[5]显示，2005—2014年国内耐碳青霉烯类克雷伯菌属(CRKP)分离率为9.4%，而2016年的数据[6]显示克雷伯属对厄他培南、亚胺培南、美罗培南的耐药率均超过10%，分别为11.7%，15.4%和17.9%。该院近两年CRKP的检出率为7%～10%。故根据卫生部2012年颁布的《抗菌药物临床应用管理办法》，对于耐药率在30%以下的抗菌药品种，仍可作为经验用药，该患者可以经验使用碳青霉烯类。但医生与临床药师分析患者实际情况后认为该患者存在CRKP感染的风险。TEMKIN等[7]其研究显示CRKP感染的危险因素有：长期住院入住ICU，暴露于抗菌药物治疗，基础情况差，使用成人尿不湿，多种侵入性操作，如机械通气等。该患者自受伤到现在一直住院治疗已23 d；且一直入住于ICU；期间使用过头孢呋辛、头孢他啶、哌拉西林他唑巴坦、万古霉素等多种抗菌药物；病后一直昏迷状态，进食少，加上长时间发热消耗体质较差；目前留置脑室引流管、导尿管、气管插管。存在5个危险因素，故决定按CRKP方案治疗。目前推荐的CRKP治疗方案[8]有碳青霉烯类+多粘菌素；碳青霉烯类+替加环素；多粘菌素+替加环素；多粘菌素/替加环素/氨基苷类+磷霉素；多粘菌素+替加环素+碳青霉烯类等。磷霉素对CRKP的敏感率国外报道在90%以上[8]，国内菌株敏感率约40%[9]，文献[10-12]共报道257株CRKP耐药状况，磷霉素对其敏感性分别为16.7%，93.3%和35.14%，总体的敏感率为44.35%，故通常将磷霉素作为联合治疗的备选药物之一。PONTIKIS等[13]研究结果显示磷霉素治疗多重耐药或泛耐药革兰阴性菌感染时，采用静脉给药，中位数剂量24 g·d-1，中位数疗程14 d，有效率54.2%。因此医生与药师最终确定了以美罗培南2 g，q8h+万古霉素1 g，q12h+磷霉素8 g，q12h的治疗方案，监测体温，并进行CRP、PCT、肾功能、脑脊液检查。由于1 g磷霉素钠注射液含有钠0.32 g，故还需监测血清电解质等变化。

3.2病原学明确后抗感染方案的调整 治疗3 d后患者脑脊液检查WBC和蛋白质下降，但患者体温仍然高，且呈昏迷状态。同时脑脊液培养结果为MDR肺炎克雷伯杆菌，只对复方磺胺甲唑敏感，对亚胺培南的最低抑菌浓度(MIC)>16 mg·L-1，药师分析后建议医生改变治疗方案。碳青霉烯类联合用于治疗CRE时，必要条件是细菌对其对MIC≤8 mg·L-1时，另外还需要大剂量，并延长滴注时间2～3 h。对于菌株条件显然不符。同时，血培养阴性，感染菌已明确，停用对肺炎克雷伯杆菌无效的万古霉素，由于磷霉素药敏结果未知，但从3 d疗效看患者改善不明显，故也予以停用。临床药师查阅相关资料，发现替加环素是目前治疗耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌较好药物之一，替加环素是新型的四环素类超广谱抗菌药，体外药敏显示替加环素对耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌的敏感率为100%，MIC50为0.5 μg·mL-1，MIC90为2 μg·mL-1[14]。徐安等[5]连续跟踪调查发现克雷伯属细菌对替加环素的敏感性保持在90%以上，但耐药性从原来的3.9%上升至2014年的5.4%，总体水平为4.6%。另外对于碳青霉烯耐药的克雷伯杆菌敏感率为76.9%，耐药率为16.8%，对克雷伯属中广泛耐药(XDR)株的敏感性为83.4%，耐药率为12.5%。故总体而言替加环素对耐碳青霉烯类的肺炎克雷伯杆菌还保持较高的敏感性。但替加环素体内分布广，血药浓度低，且难以透过血-脑屏障，美国FDA未批准替加环素用于治疗血流感染和中枢神经系统感染。但由于国内没有多粘菌素，目前可供选择的药物不多，另外国外已用替加环素治疗多重耐药菌引起的中枢神经系统感染[15-18]，故药师推荐医生选用替加环素作为基础治疗药物，另因复方磺胺甲唑药敏显示也为敏感，且能通过血-脑屏障，故最终确定替加环素50 mg(首剂100 mg)q12h +复方磺胺甲唑 2片，po，q12h的方案。两种药物都有肝功能损伤的可能性，故在观察疗效的同时，还要严密监测肝功能，复方磺胺甲唑还可引起肾损伤、骨髓抑制，还需关注血常规、肾功能及其抗菌药物相关的腹泻等不良反应。

3.3替加环素给药途径 替加环素+复方磺胺甲唑治疗2 d后患者体温下降至正常，各项指标有所好转，但病情3 d后又迅速恶化加重。医生与临床药师分析可能原因有：院内感染的发生(如肺部感染、泌尿系感染、消化道感染等)，辅助治疗不到位，护理因素(如呼吸机、各类插管护理)，药物热，但也可能是因为病情好转后血脑屏障的功能部分恢复，药物透过量减少，引起病情反弹加重。经一系列检查排除后发现，患者院内感染证据不足，没有发现除中枢系统外其他部位感染的直接证据；各类导管插口处皮肤无红肿，引流液及尿液均清澈；护理工作也及时到位；每日液体量、营养基本足够；室内温度控制及保暖工作亦到位；药物热目前还不能排除。但该患者目前感染严重，不宜停药。故医生与药师讨论后认为目前发热原因最有可能是感染部位抗菌药浓度不足导致感染复发加重。RODVOLD等[19]对104例健康志愿者进行了100 mg单剂量替加环素体内分布试验，结果显示替加环素脑脊液中的AUC0-24 h与血液中的AUC0-24 h比值为0.11，而24 h后脑脊液药物浓度则为同期血药浓度的41%。而LENGERKE等[20]研究了一例屎肠球菌脑膜炎患者脑脊液替加环素的浓度，发现以50 mg 、q12h达稳态后，血清中浓度(0.036 6±0.001 4)mg·L-1与脑脊液中浓度(0.031 0±0.004 5)mg·L-1，两者差异无统计学意义(P>0.05)。虽然脑膜炎时脑脊液中血药浓度有所升高，但以50 mg(首剂100 mg)q12h达稳达态后平均稳态峰浓度通常在1 mg·L-1以下，约0.87 mg·L-1[9]，故对于MIC较高的细菌该浓度可能还显得不足。相关指导原则[21]指出，当全身给药后在感染部位难以达到有效治疗时加用局部给药作为辅助治疗(如中枢感染)。临床药师分析此时可采取的方案有增加剂量，但会面临不良反应增加的风险，另外细菌MIC值未知，用量调整不能确定。再者患者病程相对较长，治疗已经有所延误，如果此时不采取有效措施可能会失去挽回生命的机会。临床药师查阅文献发现，1例替加环素椎管内给药成功治疗伊丽沙白菌引起的颅内感染[22]，与医生综合商议后，告知患者家属情况，在取得知情同意后采用替加环素脑室内给药治疗的方案。替加环素溶液5 mL(50 mg/100 mL)从脑室引流管注射(缓慢反复抽注共30 min，然后夹闭1 h再放开)，剩余药物静脉滴注。药师估算，成人正常脑脊液量为90～150 mL[23]，以150 mL计算此时替加环素的脑脊液浓度可达16.1 μg·mL-1，远高于替加环素对肺炎克雷伯杆菌MIC90(2.0 mg·L-1)，同时严密监测患者呼吸、心率、血氧饱和度、肝肾功能、症状体征及药物不良反应。在整个治疗过程中并未发生不良事件，最终患者顺利出院。

中枢神经系统感染是严重疾病，由于病原学早期诊断困难以及细菌耐药性的增加，给临床治疗带来很大困难。本例患者是多重耐药菌感染，在治疗上更加棘手，最终采用脑室内局部给药的方法才得成功。但在治疗过程中也有不足之处：如未测定替加环素对该菌株的MIC及替加环素在血液和脑脊液中的浓度，未良好控制替加环素的疗程。