氢吗啡酮联合罗哌卡因对髋关节置换术患者术后认知功能的影响

王承志，甘建辉，涂青，史金麟，于虹

(华北理工大学附属唐山市人民医院麻醉科，唐山 063000)

术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)为手术后常见神经系统并发症，主要表现为术后记忆力、注意力等相关认知功能减弱[1]，常发生于手术后早期。POCD的发生机制非常复杂，危险因素主要包括年龄、受教育程度、手术类型等。POCD不仅影响患者术后康复时间，且影响生活质量，降低患者术后工作能力，增加术后病死率[2-4]。氢吗啡酮为吗啡的半合成衍生物，起效迅速，镇痛效果是吗啡的8～10倍。氢吗啡酮超前镇痛可降低老年骨科手术患者POCD的发生[5]。2016年2月—2017年1月，笔者观察了盐酸氢吗啡酮联合罗哌卡因用于硬膜外自控镇痛(patient-controlled epidural analgesia,PCEA)对老年髋关节置换术患者术后认知功能的影响。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取我院择期腰硬联合麻醉下行髋关节置换术的老年患者120例，美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA) 麻醉分级为I或II级。纳入标准：年龄≥65周岁，沟通表达能力正常；要求使用术后镇痛泵者；重要脏器功能良好，无严重系统疾病者。排除标准：未控制的高血压、冠心病、糖尿病，精神、神经系统疾病，表达沟通障碍，同时参与其他临床试验者；对本试验中所用药物及其成分过敏者。按随机数字法分为盐酸氢吗啡酮组(H组)和盐酸吗啡组(M组)，各60例。本研究经我院医学伦理委员批准同意，所有纳入本研究的患者均签署知情同意书。两组患者年龄、性别、体质量等一般临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2麻醉方法 所有患者术前予禁食禁饮6～8 h。入手术室后，常规开放静脉通路，监测心电、血氧饱和度，2%利多卡因局麻后行桡动脉穿刺置管监测持续动脉血压。麻醉方式采用腰硬联合麻醉。常规消毒铺巾，定位L3-4或L2-3腰椎间隙，予2%利多卡因局麻后穿刺，见脑脊液溢出后向蛛网膜下隙注入1%罗哌卡因20～25 mL，行硬膜外头端置管，麻醉平面控制在T10以下。术中面罩吸氧，氧流量3～4 L·min-1。 手术结束前30 min静脉注射盐酸帕洛诺司琼0.25 mg预防术后恶心呕吐。所有采用患者应用PCEA进行术后镇痛。待术后生命体征平稳后送病房。按时随访患者，并于术后24 h拔除硬膜外导管。

镇痛泵配置药物及其剂量：H组患者给予盐酸氢吗啡酮注射液(宜昌人福药业有限公司，规格为2 mL：

表1 两组患者一般临床资料比较

2 mg，批准文号：国药准字H20120100)1 mg+盐酸罗哌卡因(AstraZeneca公司，规格：100 mg/10 mL，进口药品注册证号：H20140763) 25 mg；M组给予盐酸吗啡注射液(东北制药集团沈阳第一制药有限公司，规格为1 mL：10 mg，批准文号：国药准字H20013351)5 mg + 盐酸罗哌卡因25 mg。 两组患者均用0.9%的氯化钠注射液将镇痛泵稀释至200 mL。PCEA泵背景剂量均为5 mL·h-1，单次注射剂量 3 mL，锁定时间30 min。

1.3观察指标 记录所有患者手术及麻醉时间、术中补液量、失血及输血量等参数；记录术后4，8，12及24 h安静及活动时疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)；分别在术前1 d及术后1，3，5 d进行简易智力状态检查(mini mental state examination，MMSE)评估，每一例患者手术前后均由同一经过专门培训的麻醉护士在随访时对其进行MMSE评分，同时取3 mL静脉血检测Aβ蛋白血浆浓度，采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法，具体操作参照说明书，ELISA试剂盒购置于晶美生物工程(深圳)有限公司。MMSE评估主要内容为：时间及地点定向力，注意力，计算能力，记忆能力，图形复制能力等，满分为30分，当术后MMSE评分低于术前2分，且总分≤24分者，即诊断为POCD[6]。记录自控镇痛次数、POCD及术后恶心呕吐等不良反应发生率。

2 结果

2.1一般指标结果 两组患者手术及麻醉时间、补液量、出血及输血量差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2VAS评分 两组术后4，8，12 h的静息VAS评分均低于活动VAS评分，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者在术后静息VAS评分差异均无统计学意义(P>0.05)。H组患者活动时VAS评分在术后4，8及12 h时比M组更低(P<0.05)。见表3。

2.3MMSE和Aβ检测结果 与术前1 d比较，M组患者在术后1，3 d时MMSE评分较低(P<0.05)；而H组术后MMSE评分无明显变化(P>0.05)。H组和M组Aβ血浆浓度在术后1，3 d较术前1d高(P<0.05)；与M组比较，H组在术后1，3 d时MMSE评分较高，Aβ蛋白血浆浓度较低(P<0.05)。见表4。

2.4不良反应 与M组比较，H组术后自控镇痛次数少，恶心呕吐与POCD发生率均较低(P<0.05)；两组患者皮肤瘙痒的发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

3 讨论

POCD为老年手术患者术后最常见并发症之一，临床上往往需要及时评估和处理。研究证实，年龄为POCD的主要危险因素[7]。老年患者术后数周POCD的发生率可达45%[8]。POCD可对大脑认知域产生显著影响，导致言语记忆、视觉记忆、语言理解、视觉抽象记忆力降低[3，8]，延迟术后运动，延长出院时间，增加再入院率及病死率[9-10]。

组别手术时间麻醉时间min补液量出血量输血量mLH组132.6±16.3160.6±14.21565.7±62.5225.7±44.8108.4±46.2M组138.5±17.5165.6±11.41665.6±59.6214.8±45.1103.5±53.1

组别术后4 h静息活动术后8 h静息活动术后12 h静息活动术后24 h静息活动H组3.1±1.43.6±0.7∗1∗22.4±1.52.9±1.5∗1∗22.3±1.72.8±1.2∗1∗22.3±1.12.4±0.6M组3.4±1.24.2±1.1∗12.6±1.33.4±1.4∗12.5±1.53.1±1.5∗12.4±1.32.6±0.8

与本组静息时比较，*1P<0.05；与M组比较，*2P<0.05

组别与时间MMSE评分/分Aβ血浆浓度/(μg·L-1)H组 术前1 d26.4±2.4518.5±126.6 术后1 d25.6±1.7597.5±110.1∗1 术后3 d26.2±1.2584.5±121.6∗1 术后5 d25.3±1.4535.3±129.4M组 术前1 d27.2±2.2514.9±128.2 术后1 d23.2±1.4∗1∗2686.4±119.1∗1∗2 术后3 d24.5±1.3∗1∗2640.9±109.8∗1∗2 术后5 d25.6±1.6532.3±119.3

与本组术前1 d比较，*1P<0.05；与H组同时间点比较，*2P<0.05

表5 两组患者镇痛泵按压次数，POCD、恶心呕吐等不良反应发生率比较

组别例数镇痛泵按压次数恶心呕吐例%H组6016.6±12.3∗1813.3∗1M组6028.5±14.51626.7组别皮肤瘙痒例%POCD例%H组711.71118.3∗1M组1016.72135.0

与M组比较，*1P<0.05

围手术期手术创伤应激可激活全身应激反应，神经内分泌激素大量释放及全身炎症细胞因子上调，可引起神经炎症、血脑屏障和内皮功能受损，损伤大脑功能，并可能发展为POCD。骨科手术创伤大，更容易激活全身炎症反应，术后疼痛更剧烈。术后疼痛评分高的患者术后更容易发生POCD[11]，所以术后疼痛管理非常重要。硬膜外麻醉及PCEA在骨科手术中非常普遍，阿片类药物常与局麻药配伍用于PCEA，联合用药可减少阿片类药物使用量，降低阿片类药物相关不良反应。故本研究选择盐酸氢吗啡酮联合甲磺酸罗哌卡因用于PCEA术后镇痛。氢吗啡酮为半合成阿片类镇痛药，主要作用于阿片μ受体发挥镇痛作用。氢吗啡酮能够有效缓解术后疼痛[12]，减少术后不良反应，调节围手术期促炎与抗炎细胞因子平衡，减弱炎症反应[13-14]，加速患者术后康复。本研究结果表明，与吗啡比较，使用盐酸氢吗啡酮行术后PCEA的患者术后4，8及12 h活动VAS评分更低。

认知功能评测是POCD诊断的主要方法，MMSE是POCD诊断的常用方法。研究发现，60～69岁非心脏手术患者术后3个月POCD的发生率为7%，而大于69岁者则为14%[15]。老年人多种生理功能调节能力受损，应付诸如麻醉和外科手术等刺激的能力下降。由于麻醉和外科手术引起的全身应激反应可导致相关细胞因子释放，影响大脑功能，并参与POCD的发生发展。本研究中H组与M组患者术后MMSE评分较术前比较均有所降低；而与M组比较，H组在术后1 d及3 d时MMSE评分较高，提示氢吗啡酮对POCD具有一定预防作用。Aβ蛋白来源于淀粉样前体蛋白，Aβ蛋白表达加速被认为是某些认知障碍疾病发生发展的核心环节[16-17]。Aβ蛋白产生加剧、堆积，可致脑组织淀粉样变及脑细胞线粒体功能障碍，从而导致神经细胞死亡加速，引起相关神经功能病变，最终引起POCD。SHI等[18]认为围手术期Aβ蛋白表达加速更容易导致患者发生POCD。故检测Aβ蛋白血浆浓度对反映术后认知功能改变具有重要价值。本研究中，H组患者在术后1 d及3 d时血浆Aβ蛋白浓度均明显低于M组，这与MMSE评估的结果一致。提示氢吗啡酮对POCD有一定预防作用。

综上所述，盐酸氢吗啡酮联合罗哌卡因可安全有效用于髋关节置换术PCEA，其镇痛效果好，恶心呕吐等不良反应少，有利于降低Aβ浓度，有效预防POCD。