脂肪因子在糖尿病心肌病中的作用研究进展

柯 旋综述，李宾公审校

0 引 言

肥胖，特别是内脏脂肪的过度积累，是各种心血管疾病的主要危险因素之一［1］。目前认为脂肪组织是可分泌各种生物活性分子的内分泌器官，也称为脂肪细胞因子或脂肪因子。大多数脂肪因子被肥胖上调，这些因素通常是促炎性的，导致肥胖并发症的发生。相反，有一些脂肪因子被肥胖状态下调，这些脂肪细胞因子一般表现出抗炎活性，并对包括心血管疾病在内的肥胖相关疾病发挥有益作用。本文就脂肪因子在糖尿病心肌病（diabetic car⁃diomyopathy，DCM）中的作用作一综述。

1 DCM的基本特征及发病机制

1.1 DCM的基本特征1972年Ruble等在对糖尿病肾小球硬化病患者进行尸体解剖时，发现4名患者表现出无已知原因的心脏肥大和充血性心力衰竭。直到1974年，Hamby等通过进一步研究才提出了DCM的概念。现在明确的DCM的定义为：有明确糖尿病病史的同时伴有心肌结构和功能改变，排除缺血性疾病、高血压及其他可能引起心肌病变的疾病。其病理特征为：心肌细胞肥大、间质纤维化、微血管病变，功能改变特征为：早期表现为心肌顺应性降低和舒张期充盈受阻为主的舒张功能不全，晚期表现为收缩功能不全为主，易导致充血性心力衰竭，结构性改变为：心肌细胞脂肪沉积，左心室室壁增厚。

1.2 DCM的发病机制DCM是一个复杂的病理过程，涉及多种因素，主要包括：①微血管病，与内皮功能障碍有关；②自主神经病变，作为糖尿病的并发症；③代谢因素，如心肌葡萄糖利用障碍、脂肪代谢异常。其中，糖代谢紊乱是发生糖尿病性心肌的始动因素。心肌细胞葡萄糖代谢降低必然促进脂质代谢增加，导致细胞内游离脂肪酸增加；另外，高糖血症的同时伴随着高胰岛素血症，胰岛素抵抗，易发生氧化应激，产生较多高级糖基化产物，造成内皮功能障碍，炎症反应增加，线粒体损伤，心肌纤维化和凋亡和坏死。这一系列病理改变促成了心肌功能障碍和心室重构。

2 脂肪因子在DCM中的作用

脂肪因子以内分泌、旁分泌的方式作用于心血管系统，传统上根据其作用于心血管不同的影响，可分为心脏保护性脂肪因子，具有抗炎和抗心肌纤维化等效应；还有对心脏表现为相反效应的脂肪因子，具有促进炎症和促进纤维化等作用；有保护作用的脂肪因子包括网膜素、脂联素、C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白3（C1q/TNF-related proteins 3，CTRP3）、CTRP9，相反，瘦素、抵抗素、趋化素和CTRP6对心血管疾病的发生发展是不利的。

2.1 瘦素瘦素是1994年第一个被发现的脂肪因子，能抑制饥饿，减少食物摄入并增加新陈代谢。当机体处于高瘦素水平状态时，反而会抑制瘦素的降低食欲及减少体重的代谢效应导致机体肥胖，肥胖症进一步可破坏机体“脂肪-胰岛素”内分泌调控系统的平衡，一旦平衡破坏，便会形成胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗又会导致高瘦素血症，形成恶性循环。胰岛素抵抗形成后，可通过p38MAPK通路直接促进心肌细胞有丝分裂导致心肌肥厚［2］。

高瘦素可激活交感神经系统与肾素-血管紧张素-醛固酮（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）系统［3］。当交感神经系统兴奋性升高时，一方面α、β肾上腺素释放增多会促使心肌细胞收缩蛋白合成增加［4］，另一方面促使炎症因子释放入心肌细胞诱导心肌纤维化［5］。当肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活时，可使心肌细胞mRNA表达增强，增加心肌蛋白的合成；此外，AngⅡ的增加，可激活磷脂酶C相关原癌基因的表达与丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途径参与心肌肥厚［6］；醛固酮分泌增多，引起钠水潴留从而诱发心肌肥厚［7］。

高瘦素还可诱导氧化应激。增加瘦素或上调其受体可增加早期活性氧簇（reactive oxygen spe⁃cies，ROS）的表达，导致心肌细胞肥大［6］。同时，瘦素水平的增加，可增加一氧化氮合酶，释放一氧化氮影响心脏收缩［8］。

2.2 脂联素1992年，发现了apelin受体，因在结构上与血管紧张素受体惊人相似，称为血管紧张素样受体。然而直到1998年才发现apelin。Apelin被认为是一种心脏保护因子，因为其具有与RAAS系统相反的效果，具有抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡作用，与DCM的发生发展密切相关。研究指出，C反应蛋白可抑制脂联素多聚化以减弱脂联素在疾病中所起的积极作用，从而部分参与了CRP加速炎症相关代谢疾病的发生发展，提示apelin具有一定的抗炎作用［9］。在糖脂代谢方面，apelin与AdipoR结合后，能增强p38MAPK的磷酸化，活化AMPK信号转导通路，促进心肌细胞葡萄糖吸收和脂肪酸氧化而降血糖［10］；同时，apelin 可促使血中游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）进入骨骼肌细胞中氧化，从而显著减少FFA进入细胞内，降低脂质堆积代谢引起脂中毒，保护血管内皮，抑制心室重构［11］；在氧化应激方面，氧化低密度脂蛋白可诱导内皮细胞产生ROS，从而抑制一氧化氮合酶，apelin的增加可减轻这一过程，增加eNOS进而增加NO的生成，从而发挥抗氧化作用，抑制炎症反应［12］。在胰岛素抵抗方面，补充APN能提高胰岛素敏感性［12］。机制层面上，apelin是激活AMPK途径，下调糖异生关键酶，从而减少肝三酰甘油含量及糖异生，改善胰岛素抵抗［13］。另外，给予胰岛素增敏剂（罗格列酮）改善胰岛素抵抗后，可上调大鼠心肌AdipoR的表达，从而延缓糖代谢障碍性疾病的进展［14］。

2.3 CTRPs家族近年来，研究人员发现一个与apelin高度同源的蛋白超家族，CTRPs家族。CTRP家族成员包括 CTRP1-CTRP15，CTRP3、CTRP6、CTRP9均被在心血管疾病中有广泛的研究，其中CTRP9与apelin的同源性最高，具有与apelin结构和生物学特性相似的特点［15］。已有研究表明，CTRP9与DCM的关系十分密切。Su等［16］研究表明，在糖尿病大鼠中下调CTRP9能够明显加重DCM的心肌损伤。Ma等［17］研究证实CTRP3能减轻大鼠DCM心脏功能障碍、炎症、氧化应激和细胞死亡。Lei等［18］发现，肥胖糖尿病小鼠CTRP6的表达降低，过表达CTRP6的小鼠或CTRP6处理的脂肪细胞降低了胰岛素刺激的AKT磷酸化和葡萄糖摄取。相反，CTRP6的缺失增强了脂肪组织中胰岛素刺激的AKT激活，说明CTRP对糖尿病中的炎症和胰岛素抵抗是有害的，可进一步加重炎症和胰岛素抵抗。综上，CTRP3和CTRP9在DCM中是有益的，可改善胰岛素抵抗、氧化应激和细胞凋亡以缓解DCM紊乱的代谢，而CTRP6在DCM中是有害的，加重了糖尿病状态下的炎症及胰岛素抵抗效应促进了DCM的发生发展。

2.4 抵抗素2001年，抵抗素在研究啮齿动物胰岛素增敏机制时从脂肪细胞基因的筛选中被发现。可促进胰岛素抵抗、调节脂质平衡、内皮功能紊乱调节、促进心肌肥大等作用。流行病学研究已经将循环抵抗素的升高与2型糖尿病，炎症标志物，心肌梗塞和动脉粥样硬化风险增加相关联［19-21］。这些研究结果支持抵抗素水平可以作为人类代谢相关疾病的标记物，而DCM的发病和代谢因素密切相关。高抵抗素血症使胰岛素对脂肪组织的脂解抑制作用减弱导致FFA升高，高FFA可促进胰岛素抵抗；抵抗素可通过LKB1/MAPK信号途径促进心肌肥大，削弱心肌收缩力［22］。除抵抗素外，瘦素也可通过涉及MAPK的机制促进心脏肥大［23］。相反，脂联素可能通过激活AMPK信号通路抑制心脏肥大［23］。因此，抵抗素和脂联素似乎对心肌肥大及心脏功能具有相反的效应。由于心肌肥厚是心脏功能障碍的最早表现之一，这些效应进一步支持了脂肪因子在心肌病发展中的作用。

2.5 趋化素趋化素（chemerin）是1997年发现的脂肪因子，随着对其受体的深入的研究发现，chem⁃rin可通过G蛋白偶联受体（GRP-1）、chemrin受体23（chemR23）、趋化因子样受体1多种受体发挥生物学效应。在糖脂代谢方面，chemerin在成熟脂肪细胞中促进脂解，并在前脂肪细胞再分化过程中诱导脂肪形成［24］。在chemerin和趋化因子样受体1敲除小鼠中，葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少［25］。相反，在chemerin转基因小鼠中，葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加，进一步研究确定chemerin是通过影响MafA的表达影响胰岛β细胞功能，促进胰岛素抵抗［26］。Chemrin对胰岛素抵抗的影响还体现在其他组织类型，如chemerin可在骨骼肌、心肌细胞中促进胰岛素抵抗。胰岛素抵抗的效应是导致脂肪的分解增加，过度的游离脂肪酸会产生脂毒性，加重线粒体及内质网损伤、氧化应激、细胞凋亡和坏死，这些因素均与DCM密切相关。在脂代谢方面，chemerin增加脂肪代谢，具体而言，chemerin激活趋化因子样受体1，使细胞内钙离子浓度增加，导致ERK1/2磷酸化，激素敏感性脂肪酶激活，从而使成熟脂肪细胞的脂肪分解，值得注意的是，chemerin另一方面还可通过减少细胞内cAMP水平来抑制儿茶酚胺的脂解作用，DCM导致的自主神经紊乱会增加血液中的儿茶酚胺水平，那么，在DCM中chemrin对脂肪代谢的效应到底是促进作用还是抑制作用呢？或许，chemrin具有双重调节脂肪代谢的作用，DCM中的chemrin的平衡失调也是脂质代谢的重要因素。在促进炎症方面，Hart等［27］研究发现chemerin能够迅速刺激巨噬细胞黏附到细胞外基质蛋白和黏附分子，证实chemerin具有促进炎症部位的作用。综上所述，chemrin可能调节体内多种稳态平衡机制参与DCM的发展。

2.6 网膜素网膜素（omentin）是2003年在内脏脂肪组织中的发现的一种新型脂肪因子，是一个心脏保护因子。omentin有两个结构基因，分别为omen⁃tin-1和omentin-2，两者均定位于人类染色体1q22-q23区，该区域与2型糖尿病的发生密切相关，推测omentin可能是2型糖尿病的一种易感基因。因此，omentin可能在糖尿病及其所致的心血管并发症中有积极作用，如DCM。

研究证实网膜脂肪组织与心外膜脂肪组织的胚胎起源层相同，并且由于心外膜脂肪组织、血管壁和心肌之间没有纤维筋膜层，所以网膜素可直接作用于整个心脏。在过表达omentin的转基因老鼠实验模型中，omentin可通过激活心脏中的AMPK通路来减弱心肌肥大；同样，omentin预处理可减少Erk1/2的磷酸化，抑制Ang II诱导的心肌肥大［28］。另外，omentin和脂联素一样具有改善胰岛素抵抗作用。研究表明，omentin-1可促进脂肪细胞对胰岛素刺激的葡萄糖转运，改善脂肪组织对胰岛素的敏感性［29］；Omentin可抑制炎症反应，具体机制上，一方面能直接抑制由p38MAPK信号通路调节的E-选择素的产生和淋巴细胞对血管内皮的黏附作用［30］。另一方面也可抑制内皮细胞内由CRP和TNF-α诱导的NF-κB的激活，从而发挥其抗炎、抑制心肌重构的作用［31］。综上，提高omentin水平可具有抗炎、抑制心肌肥大、增加胰岛素敏感性等作用，从而可能从多方面机制改善DCM。

2.7 vaspin Vaspin是2005年新研究发现的脂肪因子，总体上讲，其在心血管疾病中是有利的脂肪因子。我们的实验研究发现vaspin可升高糖尿心肌病细胞自噬水平，后者在DCM发生发展中起着重要的作用［32］。DCM对心肌的损害主要包括糖代谢紊乱、脂类代谢障碍、氧化应激损伤、胰岛素抵抗、晚期糖基化产物等，然而这诸多因素均和自噬密切相关。有研究报道自噬水平的上调可促进脂肪组织中的游离脂肪酸向肝转运，降低心肌中游离脂酸的浓度从根本上减轻脂毒性对心肌的损害［33］。氧化应激时，高活性分子如ROS和NOS过量形成或消除不足，而造成细胞炎症反应、凋亡、纤维化等损伤；ROS可通过Beclin-1、HMGB1、p38/p53、Ca2+来诱导自噬发生，而自噬也可调控ROS水平。激活的自噬可清除被ROS损伤的细胞器或蛋白质，降低ROS对细胞的损伤作用，保护心肌细胞［34］。自噬还可通过调节内质网应激调控胰岛素信号通路，减缓胰岛素抵抗，抑制自噬又可加剧胰岛素抵抗，自噬的上调增加胰岛素的敏感性［35］。晚期糖基化产物活化受体（receptor advanced glycation endproducts，RAGE），是导致糖尿病性心肌病的发病机制之一。晚期糖基化产物可增强细胞自噬水平，一方面可清除因晚期糖基化产物直接或与RAGE结合引起凋亡的细胞器如内质网和线粒体，阻止氧化应激、过度炎症所致心肌的坏死与纤维化；另一方面自噬的激活可以维持心肌细胞的内环境稳态及正常的舒缩功能，减缓晚期糖基化产物的产生及与RAGE的结合，从源头上阻止糖尿病性心肌病的进程。

3 结 语

DCM发病机制复杂，主要涉及糖尿病最初阶段的代谢紊乱，然而越来越认识到脂肪因子对DCM具有多重的调节作用。其中，脂联素、网膜素、vaspin、CTRP3和CTRP9可抑制心肌肥大、心肌纤维化，改善胰岛素抵抗，可能在DCM中有保护作用，而其他的脂肪因子如CTRP6、瘦素、趋化素和抵抗素则可促进心肌肥大、心肌纤维化，促进胰岛素抵抗，促进心肌重塑，加剧DCM的发展。但目前对于脂肪因子对DCM影响的机制尚缺乏深入了解，特别是在整体条件下脂肪因子对心肌纤维化的调节更值得关注。进一步深入研究脂肪因子对DCM的调节作用及其信号转导通路，对有效防治DCM具有重要的理论意义和潜在的应用价值。