宠物过敏原与儿童气道过敏性疾病的关系

邱 晨，薛仁杰，田 曼

(南京医科大学附属儿童医院呼吸科，南京 210008)

气道过敏性疾病是儿科临床最常见的疾病之一，包括支气管哮喘、变应性鼻炎、过敏性咳嗽等。近年来，气道过敏性疾病的发病率逐年升高，2013年全国城市儿童哮喘流行病学调查显示,儿童支气管哮喘的患病率较10年前增加了52.8%，严重影响儿童的身心健康和生活质量，给家庭和社会带来了沉重负担[1]。呼吸系统疾病的变应原(俗称过敏原)以吸入性变应原为主，其致敏成分主要为蛋白质和多糖，可借助空气传播。致敏物进入气道后，沉积于气道黏膜，可通过局部或全身免疫反应引起气道变应性炎症反应。常见的吸入性变应原包括尘螨、桑树、猫毛皮屑、狗毛皮屑、蟑螂、霉菌和花粉等。吸入性变应原的早期致敏(≤3岁)是预测儿童发展为持续性哮喘的高危因素。

随着社会经济的发展，饲养宠物逐渐成为流行趋势，宠物皮屑尤其是哺乳类动物皮屑过敏成为气道过敏性疾病的常见原因。常见的家养宠物有猫、狗、鼠、兔、猪等，以猫、狗毛皮屑过敏居多。现就猫毛皮屑和狗毛皮屑等宠物变应原与儿童气道过敏性疾病的关系予以综述，以期为儿童过敏性疾病的预防、诊断和治疗提供参考，为降低气道过敏性疾病的发病率和死亡率，改善患儿生活质量提供帮助。

1 流行病学调查

我国对儿童支气管哮喘、变应性鼻炎、湿疹、过敏性咳嗽、急慢性荨麻疹、过敏性紫癜等常见过敏性疾病的变应原进行分析的流行病学调查显示，学龄前儿童和学龄期儿童吸入性变应原过敏者分别占66%和73.1%，可见，猫毛皮屑和狗毛皮屑等宠物皮屑是气道过敏性疾病的主要变应原之一[2]。一些北欧国家猫毛皮屑过敏的发病率甚至高达15%[3]。一项来自斯德哥尔摩的出生队列研究显示，4岁和16岁哮喘患儿的猫变应原致敏率分别为6.4%和19%，而4～16岁哮喘患儿的狗变应原致敏率由4.8%升至22.6%，随着年龄的增长，猫狗变应原同时对儿童致敏的比例上升[4]。

对中国大陆呼吸门诊就诊的5～65岁哮喘和(或)鼻炎等呼吸道过敏性疾病患者进行皮肤点刺试验，评估过敏患病率的多中心流行病学研究提示，狗和猫变应原的阳性检出率分别为14%和10.3%，患儿猫变应原的阳性检出率高于成人，而狗变应原的阳性检出率低于成人，青少年和年轻人(15～24岁年龄组)狗和猫变应原的阳性检出率最高，可能与该年龄段人群普遍饲养宠物相关[5]。对2015—2016年就诊于北京儿童医院的平均年龄为5.9岁的气道过敏性疾病患儿进行变应原血清特异性IgE检测显示，哮喘组、变应性鼻炎组以及哮喘合并变应性鼻炎组患儿宠物类变应原血清特异性IgE的阳性检出率分别为12.2%、27%和18.2%[6]。来自苏州市的流行病学研究显示，夏季猫毛皮屑和狗毛皮屑过敏的发生率最高，春季次之，冬季最低，与当地猫毛和狗毛的掉落季节规律相符[7]。

2 发病机制

猫毛皮屑和狗毛皮屑是猫、狗唾液腺和皮脂腺分泌的一种特殊蛋白质。宠物毛发本身并不引起过敏，但宠物打理毛发时将唾液留在皮肤上，唾液干后沾在皮肤碎屑上形成皮屑，通过梳理转移到皮毛上，并随其活动传播到周围环境中，从而引起过敏。一项关于猫变应原暴露和儿童过敏发展的纵向研究数据显示，幼年接触猫变应原可能会增加儿童早期过敏发展的风险[8]。但也有研究表明，宠物暴露对儿童哮喘有保护作用，该保护作用可能与诱导免疫耐受相关[9]。

猫变应原组分中最主要的是Fel d1，60%～90%的猫毛皮屑过敏患者是Fel d1过敏，其余非主要猫变应原组分包括Fel d2～Fel d8，其中Fel d2为血清清蛋白，Fel d3为半胱氨酸蛋白酶抑制物，Fel d4和Fel d7同属于载脂蛋白家族，Fel d5和Fel d6同属于免疫球蛋白家族；狗变应原组分中最主要的是Can f1，与Can f2、Can f4、Can f6组分同属于载脂蛋白家族，Can f3和Can f4是非主要变应原组分[10]。研究显示，同属于载脂蛋白家族的变应原Fel d4和Can f2、Can f6存在交叉反应，相同抗原结合表位可能可以解释生活中常见的猫狗共同致敏问题，此外，Fel d4与马主要变应原组分(Equ c1)也存在交叉反应[11]。

宠物变应原致敏过程主要为IgE介导的Ⅰ型变态反应，猫毛皮屑和狗毛皮屑进入机体，由巨噬细胞和T淋巴细胞传递，刺激B淋巴细胞合成特异性IgE，并与肥大细胞和嗜碱粒细胞表面高亲和力的IgE受体结合，当机体再次接触宠物，该变应原与肥大细胞和嗜碱粒细胞表面高亲和力的IgE交联，从而使肥大细胞脱颗粒，合成并释放出组胺、5-羟色胺等生物活性物质，导致血管通透性增加、黏液分泌增加、平滑肌收缩和炎症细胞浸润，从而引起变应性鼻炎、支气管哮喘等一系列气道过敏性疾病。

与尘螨变应原Der p2类似，Fel d1通过Toll样受体(如Toll样受体4和Toll样受体2)可显著增强信号转导，引发人体内病原体识别Toll样受体反应，从而激活细胞因子，引发炎症等免疫反应。Fel d1和Can f6属于变应原免疫调节蛋白，在哮喘等疾病中可增强固有免疫信号，促进气道超敏反应[12]。骨髓分化蛋白2是Toll样受体4的核心受体，在猫毛皮屑诱导的过敏性气道炎症中起重要作用[13]。

3 儿童宠物皮屑过敏的诊断

目前，除基于典型症状体征和药物治疗反应对气道过敏性疾病做出的临床诊断外，还常通过变应原特异性诊断方法了解变应原。儿童哮喘特别是婴幼儿哮喘难以通过肺功能等客观检测诊断，因此变应原检测在儿童哮喘诊断中尤为重要。目前，临床采用宠物皮屑的粗提取物进行猫狗变应原检测，主要检测方法包括皮肤点刺试验和血清IgE(包括特异性IgE和总IgE)检测。随着科学技术进步，利用纯化的天然或重组变应原分子(变应原组分)代替变应原粗提取物，并在分子水平上辨别患者致敏特征的新型分子诊断技术也已逐步应用于临床[14]。每种变应原通常都包含特异性和交叉反应的变应原组分，变应原组分诊断技术的应用可更好地辨别导致过敏的变应原组分，甚至可以找到引起交叉反应的变应原组分[15]。一项对儿童过敏/哮喘出生队列的研究表明，与宠物皮屑粗提取物相比，宠物皮屑过敏原致敏组分的IgE检测结果是气道过敏症状更好的纵向预测因子，4岁和8岁儿童对猫狗变应原组分或粗提取物IgE反应阳性与16岁时出现气道过敏症状显著相关[3]。Fel d1与猫毛皮屑粗提取物可共同作为诊断儿童气道过敏性疾病的工具，在儿童出现与猫毛皮屑过敏相关的气道过敏症状前数年就可以检测到Fel d1，其他猫变应原组分无此优势[16-17]。此外，识别Fel d1的IgE结合表位有助于理解变应原引起的免疫反应和交叉反应，从而为特定变应原成分免疫治疗和诊断提供依据[18]。早期检测猫狗变应原及其具体的变应原组分，有利于提高过敏性疾病诊断的准确性。

4 儿童宠物皮屑过敏所致气道过敏性疾病的治疗

室内变应原的暴露是变应原致敏和气道过敏的重要促成因素。宠物经常会出现在公共场所，是室内变应原重要来源之一，特别是猫和狗。伊朗一项通过酶联免疫吸附测定试验测定室内变应原水平的研究表明，在哮喘儿童卧室中发现Fel d1组分的频率高于厨房，潮湿环境会加剧猫毛皮屑过敏对儿童哮喘的影响[19]。目前，儿童宠物皮屑过敏所致气道过敏性疾病的治疗方式包括规避变应原、药物对症治疗、变应原特异性免疫治疗和预防过敏的宣传教育等。

4.1 规避变应原 规避变应原指在怀疑或明确变应原后，尽量避免与变应原的直接或间接接触。有研究显示，出生后早期在家中接触猫和狗与4岁前的过敏发生率较高有关[20]。养猫狗的患者对猫狗毛皮屑的致敏率是不养猫狗患者的两倍，由此可见，规避变应原是预防过敏的第一道防线[4]。建议尽量减少过敏儿童与宠物的密切接触，养宠物家庭需训练宠物不在房间跑跳、不在床和沙发以及衣物上趴卧等。此外，还应做到勤给宠物洗澡；家中避免使用地毯；经常擦拭室内浮尘；提高空调过滤网的清洁频率等。此外，将猫狗从家中带离后，也不能完全控制患儿的过敏症状。有研究显示，因猫毛的浮力、黏性、易在空气中存留且易附着于衣物的特性，Fel d1在将猫带离后5个月内仍可持续高水平存在，并高于致敏和哮喘症状发生的阈值(分别为>1 μg/g和>8 μg/g)[2]。国外一项针对青少年的研究显示，大多数对猫毛皮屑过敏的患儿家里不养猫，过敏患儿的哮喘症状、呼气流量峰值和哮喘药物的使用可能受到学校猫变应原间接暴露的影响，可采取移除教室窗帘，加强教室通风等措施规避变应原[21]。

4.2 药物对症治疗 药物对症治疗是儿童气道过敏性疾病的重要治疗手段，可以有效地抑制气道炎症、改善临床症状、减少疾病发作，但不能够改变疾病的自然进程[22]。针对气道过敏性疾病常出现的鼻塞、喷嚏、流涕以及喘息等症状，常用的药物包括糖皮质激素、支气管扩张剂及抗过敏药物(抗组胺H1受体药物和白三烯受体拮抗剂等)，但长期使用激素类药物会影响患儿的生长发育[23]。儿科过敏专科医师应对患儿及其家长进行全面的宣教，以获得最佳的药物治疗依从性及治疗效果。

4.3 变应原特异性免疫治疗(allergen-specific immunotherapy，ASIT) ASIT的最终效应是使患有IgE介导的气道过敏性疾病患者产生对变应原的耐受性，主要有皮下注射免疫治疗和舌下含服免疫治疗两种给药途径[24]。皮下注射免疫治疗为周期重复性的皮下变应原注射，剂量逐渐递增，随后采用维持剂量，每4～8周注射1次。舌下含服免疫治疗采用舌下用药，每天1次，变应原提取物剂型通常为滴剂。目前我国儿童特异性免疫治疗应用的变应原类型主要为尘螨，但国际上从20世纪70年代开始已开展对猫狗变应原的特异性免疫治疗研究。

Alvarez-Cuesta等[25]使用标准化猫变应原提取物对猫毛皮屑过敏的鼻结膜炎和哮喘患者进行治疗的随机对照研究发现，两者的药物症状评分和支气管变应原激发试验的差异有统计学意义，并证实13.2 μg的Fel d1抗原剂量具有良好的风险-收益比。一项对合并或不合并哮喘的变应性鼻炎患者的研究显示，与安慰剂组相比，接受猫变应原Fel d1皮下免疫治疗受试者的IgG4水平升高，皮肤反应性下降，支气管反应性下降，症状评分改善；并发现猫变应原提取物免疫治疗的临床疗效呈剂量依赖性，需要高剂量的变应原(15 μg)才能达到有效的治疗效果[26-27]。一项对猫毛皮屑过敏的伴或不伴哮喘的过敏性鼻结膜炎患者的随机对照双盲试验发现，标准化猫变应原提取物舌下免疫治疗(舌下免疫治疗组)1年的患者总症状、鼻部症状、支气管症状和眼部症状均明显改善，但应用安慰剂的对照组无改善，认为Fel d1可替代猫变应原粗提取物对气道过敏性疾病进行诊断和治疗[28]。另有研究认为，采用狗变应原提取物Can f1对狗毛皮屑过敏患者进行特异性免疫治疗的疗效不佳[29]。

传统特异性免疫治疗中，天然变应原粗提取物的成分复杂、厂家和批次不同、含量不稳定，不利于变应原的标准化，易引起强烈的过敏反应，甚至给患者带来致命危险。易于纯化和标准化的重组变应原的生产制备可降低特异性免疫治疗诱发过敏的风险。但目前关于宠物变应原免疫治疗的研究较少，规模较小，且大多针对成人患者进行，疗效仍存在争议，过敏导致严重不良反应和全身反应的风险较大，还需要更大规模的试验提供进一步的证据[30]。

4.4 其他 ASIT诱导免疫耐受主要通过白细胞介素(interleukin，IL)-10和转化生长因子-β等细胞因子介导，由调节性T细胞和调节性B细胞的作用实现，通过抑制辅助性T细胞2和固有淋巴细胞2的活跃和增殖，从而抑制辅助性T细胞2分泌细胞因子IL-4、IL-5、IL-9和IL-13，导致嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、肥大细胞以及分泌IgE的B淋巴细胞的活性降低，ASIT亦可诱导变应原特异性抗体的合成，尤其是IgG1、IgG4和IgA，其中变应原特异性IgG4可作为封闭抗体[31-33]。Orengo等[34]使用两种预先选择的可有效阻断变应原的单克隆抗体IgG对抗猫变应原Fel d1的研究表明，增加IgG/IgE比值可以减少过敏。另有研究表明，Toll样受体抑制剂可抑制猫皮屑过敏反应[12]。

5 小 结

宠物与气道过敏性疾病的关系密切，受到宠物种类、接触的密切程度、暴露时期及种族的影响。对变应原致敏组分的诊断可显著提高过敏性疾病的诊断水平，针对宠物皮屑的单一ASIT在气道过敏性疾病的治疗中具有很高的价值。迄今为止，ASIT是治疗气道过敏性疾病的有效手段。目前关于宠物气道过敏性疾病ASIT的研究非常少，但其有望成为未来治疗宠物过敏的主要方法之一。宠物皮屑纯提取物的制备可提高宠物过敏的确诊率和特异性免疫治疗的有效性[35]。