肝硬化并发门静脉血栓的抗凝治疗研究进展

席 娟，刘熙钰，陈嘉屿

(兰州军区兰州总医院消化科，兰州 730050)

肝硬化是一种由不同病因长期作用于肝脏引起的慢性、进行性、弥漫性肝病的终末阶段。门静脉血栓(portal vein thrombosis，PVT)是一种以门静脉及其分支(肠系膜上静脉、脾静脉、肠系膜下静脉)血栓形成为特点的血管阻塞性疾病，多见于肝硬化合并门静脉高压者。目前,对于肝硬化合并PVT的病因与机制尚未完全明确，多认为是多因素共同作用的结果。随着医学诊断技术的不断发展，肝硬化合并PVT的检出率不断提高，临床也越来越重视合并PVT对患者病情及预后的影响。但目前尚未有关于肝硬化合并PVT的诊治指南，其管理及治疗仍有许多问题需要解决。目前比较认可的肝硬化合并PVT的治疗手段主要有抗凝、溶栓、介入治疗等，而由于肝硬化合并PVT凝血机制紊乱，抗凝治疗正逐渐被临床接受，其安全性与可行性较溶栓的风险及介入的二次伤害可能更占优势。意大利Baveno Ⅵ关于门静脉高压的共识推荐，抗凝治疗仅用于血栓发生于门静脉主干或进展的PVT患者，并建议使用低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)和维生素K拮抗剂(vitamin K antagonists，VKA)[1]。另有学者建议，对于肝硬化合并PVT患者抗凝前先行内镜检查，且对伴重度静脉曲张或既往静脉曲张出血史的患者给予β受体阻滞剂或内镜下套扎治疗[2]。但抗凝治疗的时机、疗程、有效性及预后等还需要大量的研究进一步证实。现就肝硬化合并PVT的抗凝治疗研究进展予以综述。

1 肝硬化合并PVT的发病机制

随着临床对肝硬化并发症的治疗，越来越多的医务工作者认识到PVT的高发病率，在各项研究中比较认可的为日本及瑞典的尸检报道。在日本的247 728例尸检报道中，PVT的发病率为0.054 89%，而肝硬化合并PVT的发病率为6.589%[3]；在瑞典的尸检研究中，肝硬化合并PVT的发病率更高，达28%[4]。有文献报道，合并非肝细胞癌的肝硬化患者发生PVT的概率为10%～20%[5]；此外有大样本前瞻性研究显示，肝硬化患者5年的PVT累计发病率为10.7%[6]。这可能与患者凝血功能异常、血流动力学改变、肝功能受损、门静脉高压、血管内皮细胞损伤、手术等相关[7-8]。因此，全身血流动力学的改变对于肝硬化合并PVT的机制研究、治疗及预后有一定的指导意义。一般认为，肝硬化患者血液处于一种低凝状态，而现在的观点更倾向于肝硬化患者的血液呈高凝状态[9]，这为PVT的发生提供了一定的物质基础。有学者认为，肝硬化患者的促凝与抗凝处于一个低水平的平衡状态，称为肝硬化促凝抗凝系统再平衡，但并不像健康者体内那样稳定[10]。另有研究发现，肝硬化患者的凝血因子Ⅷ水平显著升高，且失代偿期更加明显[11-12]。Zocco等[13]研究显示，PVT的形成可能与血流速度有关，门静脉血流速度<15 cm/s时，PVT的发生率明显高于对照者。有研究者提出，非选择性受体阻滞剂的使用也可能通过进一步减少门静脉血流量促进PVT的发展[14]。此外，肝硬化并发门静脉高压症患者行手术治疗也易发生PVT。吴晓峰等[15]对83例肝硬化合并门静脉高压患者进行脾切除断流术发现，其早期PVT的发病率为53.01%。

2 肝硬化合并PVT与抗凝治疗

肝硬化合并PVT的形成是一个不可逆的过程，其形成会增加门静脉高压症的风险，进一步加重肝功能的恶化，从而增加病死率。因此，对肝硬化合并PVT的治疗具有重要意义。抗凝治疗的主要目的为预防新的血栓形成，防止血栓范围扩大，使血栓达到一定的再通，且也可以减少门静脉高压的发生。但肝硬化患者有出血风险，所以对于肝硬化合并PVT患者的抗凝治疗需考虑其治疗的安全性。虽然肝硬化合并PVT的诊断率已有所提高，但考虑到肝硬化患者凝血机制异常，低凝、高凝状态可能同时存在，门静脉高压又可导致食管胃底静脉曲张，有一定的出血风险，因此对肝硬化合并PVT患者进行抗凝治疗还需考虑相关安全性，这为肝硬化合并PVT患者的治疗增加了难度。一项有关抗凝剂对肝硬化合并PVT患者影响的系统回顾和荟萃分析发现，接受抗凝药物治疗患者的PVT再通率明显高于未接受抗凝药物治疗的患者，静脉曲张出血的发生率也较低，出血风险并没有增加[16]。因此，临床对肝硬化合并PVT患者进行抗凝治疗具有一定的可行性。

2.1抗凝治疗的时机 对于肝硬化合并PVT的抗凝治疗时机目前存在较大争议，因为存在食管胃底静脉曲张出血的风险，所以临床对于肝硬化合并PVT形成不能及时给出治疗方案，以至错过最佳治疗时机，降低治疗效果。Delgado等[17]及Senzolo等[18]的研究认为，开始抗凝时间越早，再通率越高，其中在血栓诊断1周内进行抗凝治疗的再通率可达65%，而在第2周进行抗凝治疗降为30%。肝硬化合并PVT患者的疗程为3～6个月，一般不超过6个月，但在6个月内未达到完全再通者继续进行抗凝治疗有可能达到再通，且可根据具体情况适当延长抗凝时间。而对诊断后10个月才进行抗凝治疗者没有发现血管再通。Amitrano等[19]的研究表明，抗凝治疗延长至12个月较治疗6个月再通效果更佳，且抗凝治疗6个月后，门静脉部分再通患者平均治疗时间持续11个月时，大部分患者可达到完全门静脉再通。Francoz等[20]研究指出，等待肝移植患者中PVT的发生率较高，而术前进行抗凝治疗可提高再通率并减少术后血栓的发生。目前普遍认为，对于PVT急性患者，如果没有明确的禁忌证均应进行抗凝治疗，而对于慢性患者鉴于出血的情况，治疗时需进行个体化治疗，以免引发严重的并发症。Vivarelli等[21]研究认为，预防性抗凝治疗可有效预防肝硬化合并PVT的发生，这也是对肝硬化合并PVT源头的预防性治疗，但目前仍缺少足够的研究证实其安全性与可行性，且是否适用于所有的肝硬化患者仍需要大量的临床研究去证实。

2.2抗凝治疗的药物及方法 目前，对于肝硬化合并PVT的药物治疗在用药时间、给药途径、用量、治疗时间等方面尚未有统一标准。临床上，常见的给药途径主要有口服、经外周血管、经门静脉置管等，较常用的药物主要有LMWH和VKA等。近年来，学者研究出了一种新型口服抗凝药(new oral anticoagulants，NOACs)，但其安全性及疗效还需进一步证实。

2.2.1LMWH LMWH是由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较低的肝素的总称，其口服不吸收，必须注射给药。目前认为，采用LMWH皮下注射达到快速抗凝是安全有效的。Villa等[22]研究显示，在肝硬化失代偿期应用LMWH抗凝预防PVT形成可以延缓肝硬化失代偿病程的进一步发展并提高生存率。LMWH主要是通过对凝血酶及凝血活性因子Ⅹa的抑制作用影响血栓形成，是目前比较认可的肝硬化合并PVT抗凝治疗药物之一。Cui等[23]对65例乙型肝炎肝硬化合并PVT的患者使用依诺肝素进行6个月的抗凝治疗，随机分为两组，一组使用依诺肝素1 mg/(kg·12 h)，另一组为1.5 kg/(kg·24 h)。结果显示，6个月后65例乙型肝炎肝硬化合并PVT患者再通51例(78.5%)，且在抗凝过程中没有出现静脉曲张性出血。同时，依诺肝素1.5 mg/(kg·24 h)组4例鼻出血、2例血尿，1.0 mg/(kg·12 h)组1例鼻出血、无血尿，表明依诺肝素可有效治疗肝硬化合并PVT，但当使用依诺肝素1.5 mg/(kg·24 h)时，非静脉曲张性出血的发生率更高，故使用依诺肝素1 mg/(kg·12 h)是治疗肝硬化合并PVT较好的抗凝方案。李卿和王丽林[24]将200例肝硬化合并PVT患者随机分为两组，对照组采用常规治疗，观察组在对照组的基础上给予低分子肝素钠，4 mL/次，每日1次，用药时间为6个月，分别于用药第2周，1、2、4、6个月观察PVT体积、凝血酶原时间、血小板计数、血栓再通、并发症等。结果显示，两组患者的凝血酶原时间及血小板计数比较差异无统计学意义，而PVT体积、血栓再通及并发症发生率比较差异有统计学意义，提示低分子肝素钠抗凝治疗肝硬化合并PVT能显著减小PVT体积，提高再通率、减少并发症发生。近年来在首尔国立大学医院进行的一项单中心观察研究显示，LMWH对门静脉的再通率为61.5%(56/91)，且其在治疗PVT部分或完全再通时，患者的血小板减少和黄疸症状也会有明显改善[25]。此外该研究还指出，Child-Pugh、有无出血史可作为预测抗凝治疗预后的指标。因此，在长期肝功能恶化前早期发现和治疗PVT可能会使抗凝治疗的效果最大化，且需持续治疗。

与抗凝治疗PVT相关的主要问题为出血风险，因此在使用LMWH时需特别注意有无出血可能，肝功能差且近期恶化的患者在接受抗凝治疗时需特别谨慎。但当肝硬化患者凝血功能异常，抗凝血酶合成减少时，Ⅹa水平可能不能真实反映LMWH的疗效，这对LMWH治疗剂量的选择增加了一定困难。此外，LMWH主要通过肾脏排泄，因此对于肝硬化合并PVT患者肾功能不全应慎重考虑。

2.2.2VKA VKA的主要药物为华法林，Werner等[26]在一项单中心研究中对28例接受肝移植的PVT患者使用华法林治疗，结果显示无严重出血并发症患者的有效率为82%，提示华法林对PVT再通有一定效果。华法林通过拮抗维生素K的作用使维生素K依赖的相关凝血因子合成减少，从而发挥抗凝效果，与LMWH需长期皮下注射相比，口服华法林患者的依从性更好。Chung等[27]对肝硬化合并PVT患者使用华法林抗凝治疗4个月，结果显示华法林对肝硬化合并PVT的再通具有一定效果。Chen等[28]在一项回顾性研究中使用华法林抗凝治疗，结果显示PVT的再通率显著提高，但对肝失代偿和生存率作用有限。也有研究利用LMWH和VKA联合用药进行抗凝治疗，平均治疗7个月后，通过多普勒、血管磁共振等检查评估得出联合用药可使70%的肝硬化非恶性PVT患者部分或完全再通，具有广泛的安全性；且建议未通者抗凝时间最好维持12个月，再行考虑放弃，而已通者最好终身使用抗凝剂治疗[29]。

华法林用于抗凝治疗时须及时监测国际标准化比值(international normalized ratio，INR)，且用药需个体化。根据华法林抗凝指南，华法林抗凝一般选择中强度抗凝(2.0≤INR≤3.0)[30-31]，但因肝硬化患者维生素K依赖性凝血因子合成减少及肝功能不全，其INR与健康人不同，所以常作为监测凝血指标的凝血酶原时间INR并不适用于肝硬化合并PVT患者，这使得凝血酶原时间或INR在基线凝血试验结果异常的肝硬化患者中难以作为准确的监测指标。因此，用常规INR监测华法林治疗PVT患者的效果及预后可能存在一定缺陷。华法林抗凝剂治疗失败或与剂量控制困难而增加出血倾向有关，所以在用药期间除监测INR外，还需观察皮肤、牙龈出血征象及大便潜血等。

2.2.3NOACs 与传统抗凝药作用于多个凝血因子不同，NOACs仅抑制某一凝血因子，故临床使用更有针对性，但在选择用药上有一定的局限性。目前，NOACs主要分为两类：①Ⅹa抑制剂，如利伐沙班、依度沙班等；②Ⅱa抑制剂，如达比加群。与LMWH不同，它们不需要每天皮下注射；与传统口服抗凝药VKA相比，它们的药动学和药效性是可预测的，不需要像华法林那样常规剂量监测，且这类药物具有起效快、剂量固定、受其他药物影响小等优势，服用简单方便，患者依从性较好，NOACs的作用时间更快，如利伐沙班的作用时间为30 min，较华法林(36～72 h，需要与肝素联合使用)快，这为肝硬化合并PVT患者的抗凝治疗提供了新选择[32]。Priyanka等[33]认为，在PVT治疗中可以有效、安全地使用NOACs，且不会增加出血事件的发生风险。此外，虽然缺乏关于NOACs安全性和有效性的可靠数据，但NOACs已被普遍应用于静脉血栓的治疗。

由于利伐沙班和其他Ⅹa因子抑制剂的生物利用度较高，所以这些药物的局部抗凝作用也受到广泛重视。与传统抗凝剂相比，利伐沙班的代谢物没有抗凝活性，这可能支持在PVT中使用更低剂量的利伐沙班[34]。此外，目前尚未研制出NOACs的逆转药物，急性出血时仅终止药物难以起到止血作用。但有一些NOACs的拮抗剂或已上市或还在进一步研制中，如正处于研究阶段的Andexanet alfa可迅速逆转凝血因子Ⅹa的抗凝作用，且还具有逆转肝素、LMWH抗凝作用的能力[35]。由于该类药物大部分经肾脏代谢，所以对于肝硬化伴肾功能不全患者应慎用。临床上该类药物对肝硬化合并PVT抗凝治疗的安全性及有效性等相关究证据不足，需进一步研究证实。

2.2.4静脉置管 手术是PVT形成的主要原因之一，有许多学者提出手术中联合行门静脉插管，术后直接经门静脉系统抗凝、溶栓的治疗方法。该方法避免了手术再次介入治疗溶栓的二次损伤，且属早期预防血栓形成具有一定的可行性，但目前临床应用较少。虽然有一些类似的临床研究报道，但研究例数较少，其安全性与疗效还需进一步验证，以获取更多的循证医学支持。对于脾切除断流术后早期的PVT治疗近年来出现很多方法，如经肠系膜上动脉途径溶栓、经皮肝穿刺脾静脉插管溶栓等，但疗效不佳，可出现腹腔出血、再次血栓等严重并发症。

传统治疗是在术后血小板升高达一定水平时经外周静脉输低分子右旋糖酐和口服阿司匹林行抗凝预防PVT发生，但效果并不理想。由于脾切除断流术后脾静脉血栓的发生率较高，故有学者提出脾静脉远端置管的治疗方法[36]，术后早期持续缓慢地向脾静脉和门静脉血管内泵入肝素盐水, 且在局部维持较高浓度,以发挥持续的抗凝作用。但由于长期留置导管的开放可能增加导管感染的风险，且导管容易脱出，造成二次损伤和增加出血风险，所以长期导管输注抗凝液体，不仅限制了患者的活动，还对患者的生活质量有一定影响。因此，有研究者提出采用便携式微量泵经脾静脉置管输注肝素，不但解决了患者活动困扰，而且降低了再次发生血栓的风险[37]。由于肝素在肝脏内主要经肝素酶分解代谢，由肾脏排出，蛋白结合率达80%，半衰期仅为1 h，应用总量较小，所以不会对全身凝血功能产生影响。研究表明，术前预防性使用肝素对术后PVT的形成有一定的预防作用，同时为临床治疗PVT提供了一种新思路，且导管局部给药不仅可有效控制局部药物浓度，还可弥补外周用药浓度过低、难以控制用量的弊端，提高疗效。李江涛[38]关于胃网膜右静脉置管对术后PVT防治的小样本研究表明，经胃网膜右静脉置管行抗凝治疗是安全有效的，且对于预防与治疗PVT的效果优于外周途径。但相关临床研究较少，其安全性还需进一步证实。

2.3抗凝治疗的监测 肝硬化患者低凝与高凝同时存在的特殊病理状态增加了肝硬化合并PVT抗凝治疗的监测及疗效评价难度。目前，常用来监测LMWH抗凝用量的指标为凝血因子Ⅹa，但肝硬化抗凝血酶Ⅲ合成减少可致抗Ⅹ因子水平降低，出血风险可能升高，因此抗Ⅹa活性并未真实反映抗凝水平[39]，其对于抗栓作用及出血风险的预测效果不佳。因此有学者认为，血栓弹力图较凝血因子Ⅹa活性能更准确地反映患者的LMWH用药情况[40]。临床上，华法林剂量常根据凝血酶原时间、INR进行调整，而肝硬化患者本身凝血功能异常可能使其时间延长，所以并不能真实反映抗凝效果。有研究发现，凝血酶生成试验或血栓弹力图可能有助于监测华法林的疗效和指导剂量调整[41]。此外，多普勒超声、CT或磁共振血管造影在评价PVT的形成及严重程度时有一定优势。Chen等[28]研究发现，通过分别测量血栓形成的直径和该横断面上血栓管腔总直径来评估PVT的程度可进一步评价抗凝治疗有无疗效。现临床影像学技术已很成熟，测量结果更加客观、准确，检查方便，患者更易接受，所以临床更易推广。

3 小 结

PVT作为肝硬化患者常见的并发症，目前其治疗方法、用药及用量等选择均有一定难度。虽然部分研究认为肝硬化并发PVT的抗凝治疗安全有效[22,26,34]，但是肝硬化是一个促凝与抗凝并存的矛盾体，在合并PVT时既要考虑药物的使用剂量和时机，以达到治疗目的，又要兼顾肝硬化患者本身存在的出血风险，为肝硬化合并PVT的治疗增加了一定难度。目前，对肝硬化合并PVT的抗凝治疗仍存在诸多争议，未来还需要更多的前瞻性临床对照研究，找到有效的抗凝临床评价指标，以尽早形成对肝硬化合并PVT抗凝治疗的共识。