肝硬化门静脉血栓形成的临床诊治进展

刘娟娟，薛 挥

(1.西安交通大学第一附属医院消化内科，西安 710061； 2.中铁一局西安中心医院内一科，西安 710054)

门静脉血栓形成(portal vein thrombosis，PVT)包括门静脉主干和(或)其分支静脉内的血栓形成，可造成管腔部分性或完全性阻塞，是终末期肝硬化最常见的严重并发症之一。PVT血栓累及范围和阻塞程度不同，临床表现亦不同，向上可延伸至肝内门静脉分支，向下可累及脾静脉和(或)肠系膜静脉。部分患者无明显症状，临床易被忽视。近年来，随着影像学诊断技术的提高和PVT的研究进展，PVT越来越受到关注。PVT可阻塞或减少入肝血流而加重肝脏损伤，使部分肝硬化患者的门静脉压力进一步增高，从而增加腹水、胃肠静脉曲张出血的风险，对肝硬化进展、预后和治疗效果产生影响。早期诊断与及时治疗可显著降低肝硬化患者PVT的相关临床风险。目前临床证据有限，针对肝硬化PVT的系统化临床诊治指南和共识比较缺乏[1]。现对肝硬化合并PVT的临床诊断和治疗的研究进展予以综述。

1 流行病学

PVT的发病率和患病率可因诊断的患者人群和诊断方法的不同而存在明显差异。PVT发病率随肝硬化严重程度的进展呈上升趋势。PVT在普通人群中的发病率为(0.7～1.0)/10万人，患病率为3.7/10万人，PVT在肝硬化患者中的患病率为2.1%～16.2%，在肝移植手术患者中的患病率为5.5%～26%[2-5]。不同诊断方法对PVT的患病率也有很大影响。有研究通过血管超声检查发现，肝硬化患者PVT的患病率为10%～25%[6]。另一项使用常规多普勒超声检查的多中心研究发现，肝硬化患者PVT的患病率为17%[7]。通过CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)发现肝硬化患者PVT的患病率为10%～12%，通过血管造影发现其患病率为0.6%[8]。近年来，随着CT血管成像(computed tomography angiography，CTA)、MRI血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)、介入血管造影等检查方法的广泛应用，PVT诊断的准确率显著提高。

2 诊 断

PVT可根据临床表现、实验室检验以及影像学检查明确诊断。部分患者无明显临床症状，主要靠影像学检查及时发现，实验室检验主要反映肝功能损伤、凝血异常、脾功能亢进的临床生化指标可能出现异常。影像学检查是确诊的主要依据，但不同方法的诊断价值不同。血管造影属于有创检查，是诊断PVT的金标准，不作为常规检查，常用于需同时行介入治疗的患者。超声诊断是临床首选的检查手段，诊断准确率达88%～98%，但易受到检查者经验和患者个体情况的影响[9]。门静脉CTA或MRA可准确诊断血管病变，是诊断门静脉血栓最有效的方法，可作为手术治疗前评价门静脉系统的主要影像学手段。CT可用于区分良恶性PVT[10]。

2.1临床表现 PVT的临床表现与血栓形成的急缓以及阻塞部位和阻塞程度等因素相关。部分急性PVT患者可有发热、腹痛、腹胀、腹泻等非特异性临床表现。若血栓累及肠系膜静脉，可引起肠系膜缺血，导致小肠坏死；病情进一步进展可并发腹膜炎。当肝硬化患者PVT出现部分阻塞时，可无症状或临床症状不典型，随着门静脉血栓的逐渐蔓延，门静脉高压加重导致反复发生曲张静脉破裂出血和难治性腹水。当发生完全性PVT或血栓严重累及肠系膜静脉时，可引起严重的肠缺血、肠坏死、腹膜炎、脓毒血症、休克、代谢性酸中毒、器官衰竭等[11]。

2.2实验室检查 PVT使门静脉阻塞，入肝血流减少或缺如，引起肝功能损害，导致转氨酶升高、白蛋白下降等；肝硬化合并PVT可加重原有肝功能损害。脾大、脾功能亢进可引起白细胞、红细胞、血小板单独或同时减少。反映机体血凝状态的指标[如凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间 (activated partial thromboplastin time，APTT)]常被用作血凝状态的监测，但对肝硬化PVT的预测价值较低，不能反映机体天然抗凝物质抗凝血酶及蛋白C的水平[12-13]。凝血酶生成试验可反映血浆中促凝和抗凝蛋白间的平衡，是一种更好的血凝监测指标[14]。血栓弹力图可反映凝血、抗凝、纤溶间的平衡，可连续动态预测血栓的形成和血栓的溶解，动态评估凝血和抗凝过程的平衡，但需进一步研究其临床应用的有效性[15-16]。邓美海等[17]报道，D-二聚体监测对门静脉高压术后PVT具有早期预测价值。D-二聚体水平低于1.82 mg/L时，阴性预测值可达90%[12,18-19]。Rossetto等[20]认为，纤维蛋白原参与血栓形成和进展，可反映机体血栓形成状态，并可作为血栓形成的预测因子。

2.3影像学检查

2.3.1血管造影 门静脉造影是诊断PVT的金标准，属于有创检查，主要用于介入治疗前的血管评估及门静脉压力测定，不作为常规检查。门静脉造影包括直接门静脉造影和间接门静脉造影，可直接观察到门静脉充盈缺损，显示门静脉海绵样变侧支血管，评价门静脉血流动力学状况。直接门静脉造影根据途径不同分为经皮经肝门静脉造影和经脐门静脉造影。经皮经肝门静脉造影可直接显示门静脉系统并评估门静脉血流情况；经脐门静脉造影可显示脾静脉血栓。间接门静脉造影根据途径不同分为经脾动脉造影和经肠系膜上动脉造影[21]。通过间接门静脉造影可观察门静脉充盈缺损和侧支循环，最重要的是可于造影后将导管置于肠系膜上动脉和(或)脾动脉进行溶栓药物灌注治疗，使诊断和治疗同步进行。

2.3.2彩色多普勒超声 彩色多普勒超声是首选的常规检查，具有无创、有效、经济、方便等特点，可显示门静脉血栓的部位和血流方向。门静脉血栓的彩色多普勒超声征象包括门静脉管腔中的固体物(血栓回声)；门静脉周围出现许多匐行血管，正常门静脉结构消失(海绵样变性)；侧支循环；门静脉段扩张(>15 mm)等[22]。彩色多普勒超声诊断PVT的灵敏度和特异度可达到60%～100%[23-24]。彩色多普勒超声可清楚地显示血流、血管直径和血栓情况及侧支循环，但不能直接观察门静脉及其分支，对肠系膜静脉和脾静脉血栓显示较差，易受肠道积气的影响，结果准确性也易受到操作者经验的影响。彩色多普勒超声血管造影与彩色多普勒超声内镜可更准确地诊断PVT，诊断灵敏度可达81%[25]。有学者推荐将对比剂增强彩色多普勒超声作为一线影像学方法，并作为诊断PVT的“金标准”[26-27]。但彩色多普勒超声血管造影和彩色多普勒超声内镜存在不能准确评估肝内门静脉和肠系膜上静脉末端，不能评估受PVT影响的周围脏器情况等局限性[26-28]。

2.3.3CT和CTA PTV的CT典型征象为门静脉管腔内可见低密度条状或块状充盈缺损病灶，完全闭塞型表现为“双轨样”改变。血栓累及肠系膜静脉引起肠管异常，表现为肠管扩张、肠壁增厚、积气、条索状肠系膜。门静脉CTA可准确诊断血管病变，发现管腔内典型的充盈缺损征象，并可在成像不同时间动态显示周围脏器的血流灌注情况，诊断PVT的灵敏度和特异度分别达到86%和95%[9,23,29]。CTA具有扫描时间短、成像速度快、运动伪影少等优点，可作为手术治疗前后评价门静脉系统的主要影像学手段[29]。但也存在造影剂过敏和对比剂肾病等其他风险。

2.3.4MRI和MRA MRI可显示血栓的范围、肠管是否坏死以及周围脏器的状态。诊断门静脉血栓的灵敏度和特异度与CT相似。常规MRA具有无创性、不需使用对比剂、无放射损伤和操作方便等特点。但扫描时间长，小血管分支显示不佳，价格相对昂贵，一般在其他手段无法诊断或患者对造影剂过敏时选用。对比增强MRA(contrast enchanced magnetic resonance angiography，CE-MRA)扫描快、伪影少，多时相显示，成像清晰，尤其是3D CE-MRA较超声和CT能更好地显示门静脉系统解剖和通畅情况、侧支血管分布及血流方向和血流量的数据[30]。CE-MRA操作相对复杂，要求扫描与注射过程准确配合。

3 治 疗

PVT以治疗原发病、开通阻塞的门静脉(抗凝、溶栓、血管介入、外科手术等)、防治并发症为原则。

3.1急性PVT的治疗 急性PVT的治疗目的为复通闭塞的门静脉，避免急性血栓发展为慢性血栓；防止血栓蔓延，降低血栓蔓延至肠系膜上静脉的风险，避免发生肠坏死。

3.1.1抗凝治疗 PVT早期症状不典型，易错过最佳治疗时机。有研究发现，PVT发病第1周迅速全身抗凝治疗可使血管再通达到70%左右；第2周开始抗凝血管再通率仅为25%；超过6个月开始抗凝无效，表明早期抗凝治疗可使闭塞的静脉获得部分或完全再通，故急性PVT患者在没有明确禁忌证前提下均应尽早进行抗凝治疗[31-33]。2015年欧洲肝脏研究学会肝脏血管病临床指南指出，低分子肝素是急性PVT的首选抗凝药，使用时无需实验室监测；使用普通肝素时，应监测APTT，根据APTT调整肝素用量，达到治疗剂量时，应使APTT维持在正常值的1.5～2.5倍；当血小板突然下降≥50%或降至150×109/L以下时，尤其是使用普通肝素抗凝的患者，应考虑肝素诱导的血小板减少症；口服维生素K拮抗剂华法林用于长期抗凝治疗时，应监测国际标准化比值，维持其在2～3；抗凝疗程至少6个月[11]。使用抗凝药物治疗一旦出现急性出血，应立即停用，如华法林相关出血可使用维生素K或新鲜冰冻血浆进行逆转；普通肝素引起的出血给予鱼精蛋白中和。直接口服抗凝药 (direct oral anticoagulant，DOAC)，因抗凝效果及安全性肯定，无需监测国际标准化比值，使用方便，临床应用越来越多。DOAC包括直接凝血酶抑制剂(达比加群)和直接Ⅹa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)。

3.1.2溶栓 溶栓治疗可诱发潜在出血和无法逆转的纤维蛋白溶解状态，故须慎用，特别是无症状患者，目前溶栓治疗仅用于血栓蔓延至肠系膜上静脉和继发肠缺血患者[1]。常用的溶栓药物是尿激酶、链激酶、重组组织型纤溶酶原激活物。对于无溶栓禁忌患者，目前常用直接全身静脉给药、经股动脉间接注入肠系膜上动脉、经皮经肝门静脉给药和经颈静脉途径介入给药。行介入置管灌注溶栓药物的治疗方法可减少经外周静脉使用溶栓药物的不良反应，因缺乏大样本多中心前瞻性研究，溶栓治疗的安全性和有效性还需进一步评估。

3.1.3手术治疗 对于高度怀疑急性PVT累及肠系膜上静脉引起腹痛、便血、腹膜刺激征者，应尽早行剖腹探查术。常见的手术方式是肠切除吻合术和肠系膜静脉取栓术。但肠系膜静脉血栓术后存在较高的复发率，故建议术后给予局部或全身抗凝治疗[34]。

3.2慢性PVT的治疗 慢性PVT的治疗目的为预防和治疗门静脉高压产生的并发症，并恢复阻塞的门静脉血流。门静脉高压的主要并发症为食管胃底曲张静脉破裂出血。口服β受体阻滞剂和内镜下曲张静脉套扎术均是预防首次出血的首选治疗方案。因慢性PVT患者易出现门静脉高压及并发食管胃底静脉曲张破裂出血，抗凝或溶栓治疗存在加重出血的风险，故抗凝治疗前应充分预防消化道出血，建议对慢性PVT患者进行个体化治疗，以血管介入治疗为主，联合抗凝和溶栓治疗。经门静脉血管介入治疗包括介入性门体分流术(经皮经肝门体分流术和经颈静脉肝内门体分流术)、门静脉内碎栓和溶栓，经肠系膜上动脉途径溶栓治疗。

3.3肝硬化PVT的治疗 肝硬化PVT治疗的抗凝剂主要包括低分子肝素、磺达肝癸钠、华法林和DOAC。2015年欧洲肝病学会关于肝脏血管病临床实践指南提出，肝硬化并PVT应长期抗凝，同时应定期进行出血和血栓形成的风险评估[11]。Sharma等[4]提出，肝硬化PVT抗凝首选低分子肝素,如不能使用可考虑使用华法林，但不推荐使用DOAC。因DOAC对于消化道出血的风险不确定，且此类药物引起出血不能因停药而终止，无特异性逆转剂，缺乏大规模临床研究，通常不推荐将DOAC用于肝硬化合并PVT患者[4]。肝硬化PVT抗凝治疗前未处理食管静脉曲张和严重的血小板减少症是引起出血的风险因素。2015年欧洲肝脏血管病临床指南指出，抗凝治疗前应充分预防消化道出血；治疗剂量抗凝治疗至少6个月；对于既往存在肠缺血或等待肝移植的肠系膜上静脉血栓形成患者应考虑终身抗凝；PVT消失后，为预防血栓复发，考虑延长数月抗凝治疗，直至进入肝移植候选人名单[11]。对抗凝治疗无反应的等待肝移植的进展型PVT患者，可考虑行经皮经肝门体分流术和经颈静脉肝内门体分流术治疗[35]。

4 小 结

随着影像学技术特别是无创血管成像技术的发展，PVT诊断的及时性与准确性将进一步提高；同时可结合多种诊断方法对肝硬化合并PVT进一步做出危险分层诊断，以利于临床病情进展与预后评估，并针对性地选择个体化的治疗方案。目前，肝硬化合并PVT的治疗取得了一些进展，但尚缺乏多中心随机对照临床试验的支持。肝硬化PVT患者行抗凝治疗或经皮经肝门体分流术和经颈静脉肝内门体分流术治疗具有较高的有效性和安全性，但抗凝方案的选择、抗凝时机、抗凝时长、停药时间、规范化随访管理等尚未统一。随着临床抗栓药物研究的进展以及评价治疗方案的多中心随机对照临床试验的推进，肝硬化合并PVT将会获得更加安全而有效的治疗。