肺癌CT图像纹理分析研究进展

2019-02-25陈韵彬

医学综述 2019年3期

林晰，陈韵彬

(福建省肿瘤医院福建医科大学附属肿瘤医院放射诊断科,福州 350014)

纹理是物体的基本属性，由纹理基元规律性或随机性排列构成[1]。在图像分析领域，纹理可定义为像素灰度在二维空间变化的函数[1]。纹理分析是从图像中提取表面灰度分布信息，并对纹理特征(包括表面粗糙性、方向性和规则性)进行分析的技术。目前，纹理分析技术在诸多领域均有重要应用，如产品质量监测、人脸识别、图像检索等。在医学领域，通过计算机对医学图像进行纹理分析，能够量化可能与疾病诊断相关的图像特征，辅助医师进行科学诊断，尤其在肺部肿瘤诊疗方面具有较大优势。目前临床放射科医师主要是通过肉眼观察图像，结合临床资料做出综合判断。这一过程容易受主观因素(个人经验、期望、疲劳等)的影响，导致漏诊或误诊。因此，结合纹理分析技术能更客观、更准确地描绘生物组织微观结构的改变，一方面有助于发现潜在病灶、减少漏诊，另一方面能获得肉眼无法辨识的信息、提高诊断的准确性。医学图像纹理分析正越来越多地应用于人体各个部位的各种影像模式中，有助于实现医学影像在精准医学的实践，具有良好的应用前景。

1 纹理分析的基本方法

1.1结构分析法该方法以数学形态学为基本思想。假设纹理基元规则排列，能够确定纹理基元并描述其排列的规律[2-3]。但结构分析法仅适用于规则和周期性纹理，通常是人工合成纹理。对于复杂的人体组织纹理，纹理基元之间的排布规律不易用确定的数字模型描述，因此该方法在医学图像领域的应用受限。

1.2统计法人体组织纹理的局部观测具有很大的随机性，而整体上存在某种规律性。可对空间域或频率域进行统计分析，发现纹理图像的内部特征[1]。不同于结构分析法，统计法主要适用于非规律性的纹理，在医学领域的应用最多、最早[1-5]。常用的统计法主要包括5种：基于一阶统计的纹理描述(灰度直方图、灰度梯度直方图、灰度游程统计等)、基于边缘纹理的直方图描述、灰度共生矩阵、自相关函数、Laws纹理能量描述。其中，灰度共生矩阵是目前医学图像纹理研究中最常用的方法之一。它用联合概率密度来定义[1]，是图像灰度变化的二阶统计度量，能够反映图像的灰度分布情况和空间位置信息。获得的统计量包括对比度、熵、能量、相关性等[6]。

1.3模型法模型法基于一个像素与其邻域像素之间存在线性或符合某种概率的相关关系，选择合适的模型对纹理建模，然后求得模型参数[2-3]。常见的纹理分析模型法有Markov随机场、Gibbs随机场、Gibbs-Markov随机场、分形维模型和二维自回归模型。Markov随机场模型可分析获得图像各区域间相关性信息[7]。Gibbs随机场通过簇势能函数的形式确定模型[8-10]。分形维模型用分形维数度量物体表面的粗糙度，粗糙纹理的分形维数大，细腻纹理的分形维数小[11]。二维自回归模型的参数变化程度能够反映纹理的粗细程度，若模型的参数变化显著则提示为细腻纹理，参数基本不变提示为粗糙纹理[12]。

1.4信号处理法信号处理法也称滤波法。大多数基于信号处理法的纹理分析包括图像滤波和纹理信息提取两个步骤。信号处理法主要包括空域和频域滤波器、频谱分析法、Gabor滤波器和小波多尺度分析[1]。其中，Gabor变换通过视窗函数沿时间或空间轴移动获得一系列频谱，能更好地反映纹理图像信号的时空位置[13]。在此基础上，小波变换具有可自动调节长度的视窗函数，能同时对函数中的高频和低频成分进行精确分析，低频部分代表纹理基本结构，高频部分代表细节[14]。

2 肺癌CT图像纹理分析的临床应用

2.1鉴别肺良恶性病变肺部良恶性病变的部分影像学表现相似，如早期肺癌结节、转移瘤、炎性肉芽肿、良性肿瘤(如错构瘤)等均可表现为肺内孤立性边界清楚的小结节灶，仅通过形态学难以做出准确诊断。部分肺癌患者首次发现肺内病灶时未引起重视，确诊时已为晚期而丧失手术机会。而部分肺内良性病变患者，存在过度诊断和过度治疗。结合纹理分析参数，可帮助提高诊断的敏感性和准确性，“影像组学”的概念在此基础上产生[15]。

影像组学是指包含纹理特征参数在内的一组上百个图像定量数据的集合，是目前医学影像研究的热点。Ma等[16]、Dilger等[17]、Wang等[18]的研究均表明该方法有助于提高肺癌诊断的准确性，降低活检带来的痛苦和出血、气胸等并发症的发生风险。其中，灰度共生矩阵法是目前纹理分析研究中最常用的方法。国内多项研究[19-21]使用灰度共生矩阵的方法获得纹理特征参数，分析得出肺部良恶性病变间能量、熵等差异有统计学意义，且结果符合恶性肿瘤组织结构的相对复杂性。但不同研究所获得的参数值存在一定差别，仍有待进一步研究证实。此外，汪家旺等[22]提出应用分形维模型法也可以较好地反映肺部病变的CT图像纹理特征，可将分形维数应用于计算机辅助诊断，帮助区分肺癌组织和正常肺组织。Suo等[23]、Dennie等[24]针对肺癌与炎性病变间纹理特征的差异做了进一步研究，分析得出肺癌和炎性病变之间纹理特征参数差异有统计学意义。

磨玻璃密度结节(尤其是亚实性结节)恶性的可能性高于实性结节，因此早期诊断尤为关键。Lee等[25]分析得出，结合纹理分析鉴别诊断肺一过性和持续性亚实性结节的准确率比单纯结合临床提高13%。同时，纹理分析有助于评估肉眼无法观察到的磨玻璃结节内的细微结构变化，对于首次发现的10 mm以下的磨玻璃密度结节，在随访过程中可结合形态学改变和纹理特征变化决定是否继续随访或采取干预措施[26]。

2.2肺癌病理分型及分期纹理分析不仅有助于鉴别肺内良恶性病变，也有助于进一步鉴别不同病理类型的肺癌。原发性肺癌常见的病理类型包括肺腺癌、鳞状细胞癌、神经内分泌肿瘤等，其中肺腺癌又分为肺腺瘤样不典型增生、原位腺癌、微浸润性腺癌、浸润性腺癌4个发展阶段。准确鉴别肺癌的病理类型和发展阶段对治疗方案的选择以及患者预后的评估有指导作用。

Wu等[27]的研究中观察到53个影像组学特征与肺癌的组织学亚型具有显著相关性，能够通过CT图像量化肿瘤的病理表型特征，具有无创性预测肺癌组织学亚型的潜力。在未来，结合临床特征和基因组数据的研究有望进一步提高其预测能力。同时，纹理分析不仅可以反映病灶的内部结构特征，也可以反映结节-肺界面特征。Kido等[28]在一项针对肺结节界面分析的研究中发现，3D分形维数有助于鉴别腺癌和鳞状细胞癌。

此外，较多研究表明纹理分析有助于鉴别浸润前病变及浸润性腺癌，可为手术方式选择和判断预后提供重要参考。无论是对于纯磨玻璃密度结节还是混合磨玻璃密度结节，其侵袭前组与侵袭性组病灶内部及结节-肺界面的纹理特征比较差异均有统计学意义[29-31]。罗婷等[32]研究采用熵总值、聚类萌及球面不对称性3个纹理特征建立预测模型，其鉴别诊断非浸润性腺癌与浸润性腺癌的灵敏度、特异度、准确度分别为77.8%、91.7%和83.3%。相对于活检穿刺，CT图像纹理分析能更全面地评价病灶整体情况，避免因取材受限所致的误差；而相对于传统CT图像判读，计算机量化结果更具客观性。

2.3肺癌基因突变状态晚期肺癌患者接受靶向治疗有助于改善预后[33]。靶向药物的应用与肿瘤的基因突变状态相关。但基因测序在临床应用中存在诸多困难，如部分晚期肺癌患者无法进行穿刺活检获得组织样本、微量组织标本基因检测困难、技术要求高等，而无法在各级医院普及[34]。因此，有必要寻求一种敏感性高、特异性好、简便易行、易于推广的检测方法。

纹理分析参数具有定量预测肺癌基因突变的潜力。目前，以探究肺腺癌表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变状态与CT图像纹理特征间相关性的研究较多。吕昌生等[35]将肺腺癌患者分为外显子19突变组、外显子21突变组和野生型组，应用灰度共生矩阵的方法提取纹理特征参数，分析表明在EGFR突变的不同亚型间纹理特征参数差异也有统计学意义，纹理特征参数有助于鉴别EGFR基因是否突变。Aerts等[36]提出Laws纹理能量特征也对EGFR突变状态有显著的预测作用。除EGFR基因外，影像组学特征也有帮助预测和鉴别KRAS基因突变的潜力。Rios-Velazquez等[37]收集763例患者，发现16个影像组学特征与EGFR突变显著相关，10个特征与KRAS突变相关，表明影像组学特征具有预测和鉴别EGFR、KRAS基因突变的潜力。

目前关于传统影像学征象(肿瘤大小、边缘、密度等)与肺癌基因突变间相关性的各项研究结果不一，大多数研究认为两者间无明显相关性。而结合纹理分析有望更好地实现影像表型与分子表型的结合。Rios-Velazquez等[38]的研究中，提出结合影像组学特征与定性语义特征(空洞形成、分叶等)更有助于预测EGFR基因突变，且随着肿瘤定量纹理特征的增加，定性语义特征的预测价值也随之增加。

2.4肺癌异质性评估由于肿瘤的异质性，同一肿瘤病灶内可能存在恶性度更高、更难以治疗的亚细胞群，即使是高度靶向治疗也可能因为这种异质性而失败。因此，评估肿瘤的异质性具有重要意义。目前评估肿瘤异质性的金标准是组织病理学和分子生物学，但取材具有侵入性及局限性。

瘤内空间异质性与病灶内血流、细胞密度和坏死等局部变化有关，且随着肿瘤增大而更加明显[23]，这些变化在影像学图像上均能得到反映，若能从影像学图像中提取空间性的、稳定的、客观的特征参数，则可建立患者特异性影像学预后模型、制订个性化治疗方案。医学图像纹理分析可用于人体各个部位、各种影像模式中，且具有非侵入性、低成本、实时监测、可重复性高的优点[39]，在评估肿瘤异质性方面的研究也成为热点。Ganeshan等[40-41]研究表明，CT图像纹理参数具有反映肿瘤缺氧和血管生成情况的潜力，且增强图像评估瘤内异质性更佳，并提出纹理特征可作为生存率预测的独立指标，这项技术可以在患者现有的肿瘤分期中进行风险分层，帮助制订个性化治疗方案。Grove等[42]研究表明，CT可用来描述肿瘤的异质性及肿瘤内的亚区域，基于CT的纹理特征参数作为影像学生物指标与肺腺癌患者生存率之间存在相关性。

2.5治疗反应预测与评估目前肺癌的治疗效果主要通过形态学改变(肿瘤直径或体积)进行评估。CT纹理特征参数与肺癌治疗反应间是否存在相关性、能否早于形态学进行评估等也成为研究者们的关注点。若能预测或更早期评估疗效并识别出对治疗反应不佳的患者，则可及时调整治疗方案，避免不必要的治疗及防止病情延误，从而改善疗效和预后。

在近期关于晚期非小细胞肺癌患者疗效与CT纹理分析特征间相关性的各项研究中，纹理分析方法对治疗反应的预测与评估价值均得到肯定。Fave等[43]对107例Ⅲ期非小细胞肺癌患者行治疗前和治疗期间每周1次CT扫描并提取影像组学特征，分析表明放疗过程中所有影像组学特征均发生了明显变化，放疗后影像组学的改变及其在治疗结束时的值可能作为评价肿瘤治疗反应的指标。Ravanelli等[44]基于增强CT图像采用基于高斯滤波的Laplacian方法进行肿瘤均匀性评估，结果表明纹理分析可作为一线化疗疗效的独立预测指标。Coroller等[45]对比影像组学方法与常规影像学，结果表明影像组学方法在治疗前能提供更多信息，对于预测非小细胞肺癌患者新辅助放化疗后的病理反应具有一定价值。

2.6预测肺癌患者预后肿瘤的预后预测是肿瘤防治工作中的重要环节，准确预测预后具有重要意义。目前，依据TNM分期进行预后预测最为普遍，但仍存在缺陷，研究者正不断尝试加入新的指标以提高预后预测的准确性。

影响肺癌患者预后的因素众多，除病理类型、分期、基因突变、异质性、治疗情况外，纹理特征参数与肿瘤复发、远处转移间也存在一定相关性。结合纹理分析有助于在随访过程中早期发现复发及远处转移。Mattonen等[46]提出肺癌放疗后局部出现的纤维化会影响复发的判断，结合影像组学特征能够早期发现局部复发。Coroller等[47]随访182例肺癌患者，以发生远处转移作为主要终点、总生存期为次要终点，研究表明影像组学特征与远处转移间有显著相关性，可用于预测预后。Huang等[48]、Zhang等[49]研究表明，影像组学特征与早期非小细胞肺癌患者的无病生存期密切相关。Song等[50]研究表明，影像组学特征有助于预测Ⅳ期EGFR突变非小细胞肺癌患者经酪氨酸激酶抑制剂治疗后的无进展生存率。纹理分析参数结合TNM分期、一般临床因素(如年龄、体重等)、血清肿瘤标志物、基因指标等有助于改善预后模型，更准确地预测预后。